Nationale kliniske retningslinier for behandling af blæretumorer i Danmark

Dansk BlæreCancer Gruppe - DaBlaCa

 

 

De danske nationale kliniske retningslinier for behandling af patienter med blæretumor er er udarbejdet i et samarbejde mellem Dansk BlæreCancer Gruppe, DaBlaCa, der er den multidisciplinære cancergruppe for kræft i urinblæren under Danske Multidisciplinære Cancer Grupper (DMCG.dk) og Regionernes Kliniske Kvalitetsudviklingsprogram (RKKP).

Indsatsen med retningslinjer er forstærket i forbindelse med Kræftplan IV og har til formål at understøtte en evidensbaseret kræftindsats af høj og ensartet kvalitet i Danmark. Det faglige indhold er udformet og godkendt af den for sygdommen relevante DMCG. Sekretariatet for Kliniske Retningslinjer på Kræftområdet har foretaget en administrativ godkendelse af indholdet. Yderligere information om kliniske retningslinjer på kræftområdet kan findes på: www.dmcg.dk/kliniske-retningslinjer

 

De kliniske retningslinier er senest opdateret februar 2020 og de enkelte retningslinjer inklusiv referencer mv. foreligger i printvenlige PDF-udgaver her:

Ø  Udredning af blæretumorer – Patologi, histologi og diagnostik

Ø  Ta tumorer og CIS – Behandling og opfølgning af ikke-invasive blæretumorer

Ø  T1-tumorer – Behandlingsstrategi og opfølgning

Ø  Muskelinvasiv blærekræft – Behandling og opfølgning

Ø  T4b og metastatisk blærekræft – Behandling og opfølgning

 

På denne hjemmeside forefindes web-baseret oversigt, hvor de enkelte afsnit kan tilgås via navigationssøjlen til venstre. For referencer mv. henvises til ovenstående dokumenter.

 

DaBlaCa består af:

Fra Dansk Urologisk Selskab:

Jørgen Bjerggaard Jensen, professor, overlæge, dr.med., Aarhus Universitetshospital (formand)

Gitte W. Lam, overlæge, Herlev Hospital

Knud Fabrin, overlæge, Aalborg Universitetshospital

Per Holt, overlæge, Odense Universitetshospital

Juan Vasquez, afdelingslæge, PhD, Sjællands Universitetshospital, Roskilde

Ulla Nordström Joensen, afdelingslæge, PhD, Rigshospitalet

Fra Dansk Selskab for Klinisk Onkologi:

Mads Agerbæk, overlæge, Aarhus Universitetshospital

Lisa Sengeløv, overlæge, dr.med., Herlev Hospital

Andreas Carus, overlæge, PhD, Aalborg Universitetshospital

Fra Dansk Selskab for Patologi og Cytologi:

Thomas Hasselager, overlæge. Herlev Hospital

Fra Dansk Radiologisk Selskab:

Claus V. Jensen, overlæge, Rigshospitalet

Fra Dansk Selskab for Molekylær Medicin:

Lars Dyrskjøt Andersen, professor, PhD, Aarhus Universitetshospital

Fra Dansk Selskab for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin:

Helle Westergren Hendel, overlæge, Herlev Hospital

Koordinering af retningslinjearbejdet er foretaget af:

Linea Blichert-Refsgaard, læge, PhD-studerende, Urinvejskirurgi, Aarhus Universitetshospital

 

Udredning af blæretumorer – Patologi, histologi og diagnostik

 

Anmeldelsespligt

                       Tumorer udgående fra blæren er anmeldelsespligtige til Cancerregistret. (D)

                       Erhvervsmæssig sammenhæng med blæretumorer er anmeldelsespligtig til Arbejdsmarkedets Erhvervssikring (www.aes.dk). (D)

 

Litteratur og evidensgennemgang

Der foreligger ikke en egentlig gennemgang af litteratur og evidens da ovenstående anbefalinger udelukkende bygger på lovtekst.

 

Patientværdier og – præferencer

Ovenstående anbefalinger vedrørende anmeldelsespligt er reguleret via lov. Der er derfor ikke taget hensyn til patientværdier eller præferencer.

 

Rationale

Landspatientregisteret

Jvf ”Bekendtgørelse om lægers anmeldelse til Cancerregisteret af kræftsygdomme m.v.” af 23. januar 2004 er diagnosekoderne DC64* - DC68* anmeldelsespligtige i LPR. Dermed er tumorer udgående blæren anmeldelsespligtige.

Principper for og krav til indberetningen ved anmeldelsespligtige kræftsygdomme er nøje beskrevet i Fællesindhold for basisregistrering af sygehuspatienter.

Arbejdsmarkedets erhvervssikring

Alle læger har pligt til at anmelde sygdomme, som kan skyldes patientens arbejde. Det er vigtigt at vide, at pligten til at anmelde indtræder allerede, når man som læge vurderer, at en sygdom muligvis er arbejdsbetinget.

Det er ikke et krav for at anmelde, at sygdommen står på fortegnelsen over erhvervssygdomme – eller at betingelserne for at anerkende den enkelte sygdom er opfyldt.

Sygdommen skal anmeldes, uanset om den tilskadekomne har givet samtykke. Tilskadekomne kan på et hvilket som helst tidspunkt under sagens behandling bede Arbejdsmarkedets Erhvervssikring om ikke at behandle sagen videre.

Erhvervssygdomsfortegnelsen er en liste over erhvervssygdomme og de arbejdsmæssige påvirkninger, der kan give en bestemt sygdom.

For blærecancer er eksponering for følgende stoffer og arbejdsopgaver optaget på Erhvervssygdomsfortegnelsen.

Stoffer

                       2-Napthylamin

                       4-Aminobifenyl

                       4-Klor-ortho-toluidin og dets stærke (hydroklorid) salte

                       4-4'-metylbiskloranilin (MOCA)

                       Arsen og dets forbindelser

                       Benzidin og benzidinbaserede farvestoffer

                       Ortho-toluidin

                       Stenkulstjære og stenkulstjærebeg

                       Tetrakloretylen

                       Udstødningsgasser fra dieselmotorer

 

Arbejdsopgaver

                       Aluminiumsfremstilling

                       Auraminfremstilling

                       Frisørarbejde

                       Kulforgasning

                       Gummiindustri

                       Maler (erhverv)

                       Magentafremstilling

                       Støvle- og skofremstilling og -reparation

 

Tumorbeskrivelse og T-stadie

                       Tumors udbredelse/dybdevækst klassificeres i henhold til 8. udgave af TNM klassifikationen fra Union International Contre le Cancer (UICC) fra 2016, dog bør stadie T1 tumorer subklassificeres i T1a og T1b (D)

Klassifikation og malignitetsgrad

                       Blæretumorer inddeles i hht. WHOs klassifikation. Således anføres den morfologiske variant af tumor ligesom der angives en malignitetsgrad. (D)

Ovenstående vedr. T-stadie og klassifikation fremgår også af den danske kodevejledning:

http://www.patobank.dk/fundanemt/files/snomed/vejledninger/B._Blaerecancer.pdf

 

Litteratur og evidensgennemgang

Anbefalingerne vedr. tumorbeskrivelse bygger på en systematisk klassifikation af sygdomme (TNM) (21) [5] og en WHO godkendt ekspert klassifikation/subklassifikation af uroteliale tumorer (22) [5]. En decideret litteraturgennemgang giver således ikke mening i dette afsnit.

 

Patientværdier og – præferencer

Patientværdier og –præferencer er ikke relevante i disse anbefalinger vedr. tumorbeskrivelse.

 

Rationale

Langt hovedparten af blæretumorer er af urotelial type. Kun en mindre del af blæretumorer er af planocellulær eller adenomatøs type, mens øvrige primære blæretumorer er ekstremt sjældne. Dog ses småcellet karcinom, eller en komponent heraf, ikke helt sjældent.

For alle tumorer gælder at der skal anføres både et T-stadie og en tumortype/klassifikation samt en malignitetsgrad (tumorgrad)

Tumorgrad er i Danmark tidligere blevet beskrevet ved hjælp af Bergkvists inddeling (grad 1, 2, 3 og 4), men den 1. januar 2009 erstattede WHOs 2004 klassifikation (hhv. low grade og high grade) Bergkvist-graderingen, og nu anvendes kun WHO 2004-klassifikationen. Graderingen fremgår af Tabel 2, bilag 3. WHO klassifikationen fra 1973 (hhv. grad I, II og III) er aldrig anvendt i Danmark, men er i det nedenstående medtaget i tabellerne (Bilag 3, tabel 2), da den har været anvendt internationalt og i internationale studier. Begrundelsen for at skifte graderingssystem i Danmark var at anvende internationale klassifikationer. I disse anvendes betegnelserne hhv. ”high grade” og ”low grade” for tumorgrad, sv.t. SNOMED-kodernes danske oversættelse hhv. ”høj malignitetsgrad” og ”lav malignitetsgrad”.

DaBlaCa anbefaler derfor, at man anvender den internationale SNOMED klassifikation, dog med de danske udgaver af kodeteksten.

 

Figur: T-stadie inddeling

 

Tx

Oplysning om primærtumor foreligger ikke

T0

Primærtumor ikke påvist

Ta

Ikke-invasiv papilomatøs tumor

Tis

Carcinoma in situ

T1*

Tumorinfiltration i suburoteliale bindevæv

 

T1a*

Overfladisk bindevævsinvasion

T1b*

Dyb bindevævsinvasion

T2

Anvendes ved infiltration i blærevæggens muskulatur uden mulighed for at udspecificere dybdevæksten

T2a

Tumorinfiltration i indre halvdel af blærevæggens muskulatur

T2b

Tumorinfiltration i ydre halvdel af blærevæggens muskulatur

T3                    

Tumorinfiltration i perivesikalt væv

 

T3a

Mikroskopisk

T3b

Makroskopisk

T4

Tumorinfiltration i naboorganer, pelvis- eller abdominalvæg

 

T4a

Infiltration i prostata, vesicula seminalis, uterus, vagina, tarm eller gennemvækst af serosa

T4b

Infiltration i pelvis- eller abdominalvæg

Nx

Oplysning om lymfeknudestatus foreligger ikke

N0

Ingen regionale lymfeknudemetastaser

N1

Metastase i én lymfeknude i bækkenet (perivesikalt, i fossa obturatoria, langs iliaca externa, iliaca interna eller præsacralt)

N2

Flere lymfeknudemetastaser i bækkenet

N3

Lymfeknudemetastaser lateralt for a. iliaca communis, men under aortabifurkaturen (ellers M1a)

Mx**

Oplysning om fjernmetastaser foreligger ikke

M0

Ingen fjernmetastaser

M1

Fjernmetastaser påvist

 

M1a

Metastaser til ikke-regionale lymfeknuder

M1b

Øvrige fjernmetastaser

 

Tabel 1: Anbefalet TNM-stadie inddeling i Danmark. Bygger på TNM klassifikationen, Union International Contre le Cancer (UICC) 2016(21) 

* Subklassifikation mellem T1a (overfladisk bindevævsinvasion) og T1b (dyb bindevævsinvasion) er ikke inkluderet i den nuværende TNM klassifikation, men anbefales i patologiske beskrivelser, da dette kan have behandlingsmæssig konsekvens (se under behandling af T1 tumorer).

** (Mx er udgået i forbindelse med nyeste TNM klassifikationer, men bibeholdt som kodningsmulighed i DK).

 

 


Bergkvist 1965(101)

WHO 1973             

WHO 2004(102)

Grad

Karakteristik

Grad

Karakteristik

Grad

Karakteristik

0

Urotel med normal tykkelse og med upåfaldende urotelceller

I

Veldifferentieret

Papillom

Papillære struktur beklædt med normalt udseende urotel.

I

Urotelet er let og uregelmæssigt fortykket. De cellulære forandringer adskiller sig ikke sikkert fra det normale urotel.

I

Veldifferentieret

PUNLMP (Papillary Urothelial Neoplasm of Low Malignant Potential)

Fortykket urotel uden tab af polaritet. Kernerne kan dog være let forstørrede og ligge tættere end normalt. Nucleoler mangler eller er upåfaldende.

II

Fortykkelse af urotelet med moderate cellulære ændringer, som bl.a. omfatter variation i størrelsen af celler og kerner. Tendens til tab af polaritet.

II

Moderat differentieret

Low Grade

Let ændret arkitektur og cytologiske forandringer som kan ses ved lav forstørrelse. Spredtliggende hyperkromatiske kerner og mitoser er et karakteristisk fund.

III

Betydelige cellulære forandringer med stor variation i størrelse og form af celler og kerner. Flerkernede kæmpeceller kan forekomme.

III

Lavt differentieret

High Grade

Svær grad med udtalt disorganisering af urotelet med polaritetstab, tab af superficielle celler, kernevariation, og typisk mange mitoser.

IV

Svære og anaplastiske cellulære forandringer med fuldstændigt tab af det uroteliale mønster.

III

Lavt differentieret

High Grade

do.

Tabel 2: Tumorgrad. Sammenligning af Bergkvist, WHO 1973 og WHO 2004

 

Histologisk undersøgelse

Væv udtaget ved endoskopisk biopsi/ resektion (TUR-B)

                       Alt materiale bør indstøbes, dog max. 10 vævsblokke pr tumor. (D)

Cystektomipræparatet

                       Forholdene vedr. resektionsrande (inkl. urethra og ureteres) bør beskrives. (D)

                       Rutinemæssig frysesnitsundersøgelse af urethra/ureter resektionsrandene anbefales ikke. (B)

PDL1-bestemmelse

                       Såfremt det kan have behandlingsmæssig betydning for patienten, bør PDL-1 bestemmelse foretages på væv fra tumor eller metastaser. (D) (Se yderligere i afsnittet om immunterapi, retningslinjen findes her)

Litteratur og evidensgennemgang

Der er hovedsageligt tale om international konsensus vedr. histologisk undersøgelse af vævet fra TUR-B samt fra cystektomipræparater (23)[5]. Således foreligger ingen egentlig litteraturgennemgang.                    

Hvad angår den rutinemæsige frysesnitsundersøgelse af urethra og ureter resektionsrandene i forbindelse med cystektomi, er der i 2016 publiceret et databasestudie hvor patologidata fra i alt 2047 patienter gennemgås, data er fra tidsperioden 1971 til 2009 (24)[2c]. Den mediane follow-up var 12,4 år. I studiet findes en lav sensitivitet for yderligere patologi i perioperativ fryseundersøgelse (59,1%).

Et andet databasestudie fra 2010 identificerede 1397 patienter som blev cystektomeret fra 1980 til 1998 (25)[2c]. Der blev ikke fundet signifikant sammenhæng mellem en positiv frysesnitsundersøgelse på den distale ureterstump og overall og cancer specifik overlevelse. 4,9 % af de 1397 patienter fik upper tract recidiv (median tid til recidiv: 3,1 år), hos disse var positiv margen på frysesnit associeret med større risiko for upper tract recidiv.

 

Patientværdier og – præferencer

Patientværdier og – præferencer er ikke relevante i anbefalingerne angående histologisk undersøgelse af væv fra TUR-B og cystektomipræparater.

 

Rationale

Formålet med den histologiske undersøgelse er at fastslå tumortype, invasionsdybde og tumors malignitetsgrad. Desuden skal det af prognostiske hensyn undersøges om der findes dysplasi eller carcinoma in situ i den del af slimhinden som er uden synlig tumor.

Materialet kan være væv udhentet ved endoskopisk biopsi/resektion, et operationspræparat (ofte cystektomi), exairese af lymfeknuder eller biopsi fra andet organ.

 

Væv udtaget ved endoskopisk biopsi/ resektion (TUR-B)

Væv udhentet ved endoskopi danner i langt de fleste tilfælde grundlaget for planlægning og videre kontrol af patientforløbet hos patienter med blæretumor og det anbefales derfor, at man indstøber alt materiale, dog max. 10 vævsblokke. Er der klinisk eller makroskopisk stor mistanke om muskelinvasiv tumor, kan man primært udtage færre vævsblokke.

Den histologiske undersøgelse vil fastslå tumortype og malignitetsgrad. Det kan være vanskeligere at afgøre invasionsdybden. Det beskrives om vævet inkluderer tunica muscularis (detrusor) og det vurderes om der er invasion i lamina propria eller i detrusor muskulaturen. Lamina propria invasion bør opdeles i superficiel invasion (tæt under basalmembranen, stadie T1a, ca. 75% af T1 tumorerne eller dyb invasion (dybere invasion, i nærheden af større kar eller muscularis mucosae, stadie T1b, 25% af T1 tumorerne (26)). Evt. muskelinvasion angives som pT2, idet man på TUR-B materiale ikke kan skelne mellem pT2a og pT2b. Man vurderer ligeledes, om der er invasion af lymfe- og/eller blodkar.

Foreligger der partiel blæreresektion, divertikulektomi eller cystektomi, foretages af patologen primært en grundig makroskopisk vurdering og beskrivelse af tumors udbredning samt relation til resektionsrande. Herefter udtages relevante vævssnit mhp. at fastlægge tumors type, malignitetsgrad, dybdevækst og evt. spredning til naboorganer/strukturer samt evt. spredning til lymfeknuder. Der udtages også randomsnit samt vævssnit fra både urethrale og ureterale rande og hvis relevant snit fra øvrige resektionsrande.

Cystektomipræparatet

Tumoren eller det tidligere resektionssted i blæren undersøges med flere snit, og tumors invasion og differentieringsgrad samt evt. invasion i lymfe- og blodkar beskrives. Snit svarende til selected sites (randomsnit) undersøges for dysplasi/CIS. Ureteres og pars prostatica urethrae undersøges ligeledes for dysplasi/CIS og evt. invasiv tumor. Påvises invasiv tumor i urethrastromaet, må det vurderes, om tumor udgår fra udførselsgangene i prostata eller skyldes nedvækst af primær uroteltumor enten fra urethra eller fra blæren. Prostata undersøges endvidere for forekomst af prostata karcinom. Alle fjernede lymfeknuder undersøges for metastaser. Det totale antal lymfeknuder, heraf antal med metastaser, diameter af største metastase, metastasers lokalisation samt forekomst af kapselgennemvækst angives.

Ved cystektomier kan der foretages peroperativ histologisk undersøgelse i form af frysesnitsundersøgelse af urethras resektionsrand for at afgøre, om der skal udføres urethrectomi (27). Værdien af peroperativ frysesnitundersøgelse af både ureterrande og urethras rand er dog kontroversiel og der er både falsk positive og falsk negative svar (24, 25). Frysesnitsmikroskopien fanger kun ca. 2/3 af dysplasierne, og der vil være enkelte falsk positive fund (28). Der findes ingen større studier som anbefaler undersøgelsen rutinemæssigt.

Undersøgelse af lymfeknuder ved nålebiopsi

Ved mistanke om metastase i lymfeknuder anbefales mellemnålsbiopsi, idet disse biopsier ofte giver bedre tumormateriale til vurdering samt mulighed for at klassificere tumorvævet immunhistokemisk – ligesom der kan foretages supplerende undersøgelser på tumorvævet, herunder PD-L1 analyse og molekylærbiologiske undersøgelser.

(Ultralydsvejledt) finnålsaspiration fra vanskeligt tilgængelige lymfeknuder anses for en mindre egnet diagnostisk metode, idet man ofte udhenter mere sparsomt materiale og kun har ringe muligheder for supplerende undersøgelser på dette tumormateriale som ikke sjældent er for sparsomt til diagnostik.

 

Bemærkninger og overvejelser

Da det kan være vanskeligt at vurdere den eksakte invasionsdybde histologisk, kan det i nogle tilfælde være af værdi at foretage en ekstern revision af biopsi/TUR-B præparatet på anden patologiafdeling. Der vil dermed være en del af patienterne, der får et højere tumorstadie mens andre vil få et lavere stadie (29). Dette gælder især ved T1 tumorer hvor man er i tvivl om der er tale om T1a eller T1b og hvor radikal behandling kan komme på tale (30).

Kodning til Patobank

                       Alle vævsbeskrivelser kodes efter de retningslinjer, der er anbefalet af Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi. (D)

Kodebeskrivelsen ses her.

 

Litteratur og evidensgennemgang

Der foreligger ikke litteratur som baggrund for ovenstående anbefaling. Denne anbefaling bygger på eksisterende retningslinjer på området.

 

Patientværdier og – præferencer

Kodningen til Patobank er uafhængig af patientværdier og –præferencer.

 

Rationale

Alle vævsbeskrivelser kodes efter de retningslinier, der er anbefalet af Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi (kodebeskrivelsen ses på http://www.patobank.dk/Snomed/Bl%C3%A6rekodning-0109-vejl-01012011.pdf) 

Blærebiopsier, resektater og cystektomipræparater med tumor kodes desuden med pT stadiet (31), som også fremgår af kodebeskrivelsen.

Kodesystemet er bygget op, således at den første kode angiver vævstypen og topografien (f.eks. urinblære slimhinde), derefter følger en morfologikode der angiver forandringens natur (f.eks. urotelialt karcinom) og herefter kan suppleres med koder for differentieringsgrad, særlig morfologi eller subtype etc. Man skal for tumorer altid angive koden for T stadiet (pT stadiet – altså det histologiske tumorstadie – det kliniske tumorstadie kan ofte være højere). Endelig gives der en procedurekode, der angiver, hvordan vævet er udhentet (endoskopisk biopsi / spånresektat og lign.). Alle cystektomier kodes i SNOMED med P306x0 (ektomipræparat).

Man koder for hver prøve man får på patienten (dvs. hver gang patienten er til f.eks. kontrolcystoskopi og der udhentes tumorvæv, skal det beskrives OG kodes).

Koderne lagres i Patobanken, således at man landsdækkende kan se, hvad patienten tidligere er blevet behandlet for.

 

Bemærkninger og overvejelser

Ingen særlige bemærkninger eller overvejelser.

 

Udredningsforløb og pakkeforløb

                       Patienter henvist med makroskopisk eller mikroskopisk hæmaturi, hvor der findes normale forhold ved CT-urografi og cystoskopi kan afsluttes mht kræftmistanken. (C)

                       Skal evt. yderligere symptomudredes

                       Anbefales fornyede undersøgelser, hvis der senere optræder symptomer fra urinvejene eller fornyet makroskopisk hæmaturi.

                       Asymptomatisk mikroskopisk hæmaturi udredes ikke. (B)

                       Patienter skal henvises til udredning i pakkeforløb ved mindst et af nedenstående kriterier, der giver begrundet mistanke om kræft: (B)

(Efter Sundhedsstyrelsens ”Pakkeforløb for kræft i blære og i nyrer”)

                       Patienter med synligt blod i urinen uden anden åbenbar årsag*

                       Ikke synligt blod i urinen hos patienter over 60 år fundet ved udredning af symptomer i form af smerter i blæreregionen og/eller irritative vandladningsgener eller flankesmerter og/eller palpabel udfyldning

                       Patienter med billeddiagnostisk mistanke om tumor i nyre, nyrebækken, urinleder eller blære ved undersøgelse udført på radiologisk afdeling (Se nedenstående afsnit)

                       Patienter med tidligere tumor i blæren, urinleder eller nyrebækken, der som del af opfølgningsregime med skopi eller billeddiagnostik får påvist ny tumor i blæren, nyrebækken eller urinleder.

                       Patienter, der følges i et fast opfølgningsprogram i henhold til de landsdækkende kliniske retningslinjer på grund af tidligere ikke-invasiv blærekræft (Ta-tumorer), skal ikke henvises til nyt pakkeforløb.

*Anden åbenbar årsag kan f.eks. være dysreguleret antikoagulansbehandling, 1. gangs dyrkningsverificeret urinvejsbetændelse og hæmaturi efter urinretention.

Hele kræftpakkedokumentet kan downloades fra sundhedsstyrelsen på Sundhedsstyrelsens hjemmeside

 

Litteratur og evidensgennemgang

Betydningen af en normal CT-urografi som led i cancerudredningen for hæmaturi er undersøgt i to retrospektive studier. Det ene er et studie fra Boston, hvor der undersøges i alt 5525 patienter som har fået foretaget CT-Urografi i årene 2000- 2011 (32) [4]. Efter eksklusioner ender de på en studie kohorte på 148 patienter. Det andet studie er et dansk studie fra 2015 hvor man kigger på hæmaturi patienter, som får foretaget CT-Urografi fra år 2007-2008, i alt inkluderes 771 patienter i dette studie og de følges i tre år (33) [4]. Den samlede konklusion var, at der er minimal risiko for nye fund ved CT-Urografi i en 3 årige periode efter normale fund ved en CT-Urografi hos hæmaturipatienter.

 I 2003 blev udarbejdet et større review for de svenske sundhedsmyndigheder af kohortestudier vedrørende mikroskopisk hæmaturi og den prædiktive værdi for maligne sygdomme i urinvejene (34) [2a-]. Det er desværre ukendt præcist hvor mange patienter som indgår i studierne og det samlede review.

Der blev ikke fundet øget forekomst af kræft i urinvejene hos patienter med asymptomatisk mikroskopisk hæmaturi i forhold til kontrol grupper i de studier, der lå til grund for reviewet. Studiet fik stor betydning i Sverige hvor resultaterne herfra medførte at man ophørte med at udrede patienter med asymptomatiks hæmaturi.

Der er siden publiceret en retrospektiv opgørelse på dansk patientmateriale hvor alle patienter over 40 år, hvenvist fra alment praktiserende læge med asymptomatisk, mikroskopisk hæmaturi i perioden januar 2014 – december 2015 indgår (35) [2c]. I alt indeholder opgørelsen data fra 1305 patienter.11 patienter (0.8%) blev diagnosticeret med neoplasi i urinvejene. Heraf havde 6 patienter ikke-invasive Ta tumorer, 2 patienter benigne tumors i nyrerne, 1 havde CIS i blæren og kun 2 patienter havde invasiv blærekræft.

En prospektiv opgørelse fra 2018 på I alt 3556 patienter har til formål at belyse hvilke patienter, der bør udredes yderligere ved hæmaturi (36) [2b]. Studiets vigtigste fund er, at overall incidens af cancer i urinvejene hos hæmaturipatienter var 10.0% (blærecancer 8.0%, nyrecancer 1.0%, Urotheltumor I øvre urinveje 0.7%, og prostatacancer 0.3%). Patienter med makroskopisk hæmaturi havde øget risiko for cancer i urinvejene sammenlignet med patienter med mikroskopisk hæamturi (13.8% vs 3.1%). Hos mænd mellem 80 og 89 år med makroskopisk hæmaturi havde 24,5 % cancer i urinvejene.

I et dansk perspektiv udemærker studiet sig ved at benytte data fra en europæisk population.

En meget tilsvarende prospektiv opgørelse på i alt 4020 hæmaturi patienter fra 2006 finder ligenende resultater (37) [2b]. studiet er ligeledes på en europæisk popualation og der blev fundet malign sygdom i urinvejene hos 12,1 % af de udredte. Ved makroskopisk hæmaturi havde 18.9% og ved mikroskopisk hæmaturi 4.8% malign sygdom. Alder og køn viste sig ligeledes at have betydning for fund af cancer.

 

Patientværdier og – præferencer

Patientpræferencen er vigtig. Derfor skal patienternes ønsker og eventuelle gener ved undersøgelser overvejes i forhold til risikoen for at overse sygdom ved et absolut minimum af personer ved en mere screeningslignende tilgang ved anbefalingerne ved hæmaturi.

 

Rationale

Anbefalingerne om udredningsforløb ved blæretumorer bygger bl.a. på litteraturen vedrørende kardinalsymptomet med blod i urinen. Anbefalingen om at afslutte mistanken om kræft i urinvejene, hvis der findes normale fund ved CT-urografi og cystoskopi, baserer sig desuden på de retrospektive opgørelser som viser meget lille risiko for nye cancer fund i en 3 årig periode efter en normal CT-urografi (32, 33).

 

Makroskopisk hæmaturi

Risikoen for blæretumor hos patienter med makroskopisk hæmaturi er betragtelig og angives til 10-34% afhængig af alder og ledsagesymptomer (36).

Patienter med makroskopisk hæmaturi uden anden åbenbar årsag må mistænkes for blæretumor og skal altid tilbydes urologisk udredning.

Anden åbenlys årsag til makroskopisk hæmaturi er eksempelvis katetermanipulation og førstegangsblærebetændelse med positiv dyrkning.

 

Mikroskopisk hæmaturi

Ved stix undersøgelse er det afgørende, at urinen er frisk ladt og at teststrimlen aflæses korrekt eventuelt standardiseret med maskinel aflæsning (38). Mikroskopisk hæmaturi er i forhold til makroskopisk hæmaturi ikke forbundet med samme risiko for blæretumor.

 

Symptomatisk mikroskopisk hæmaturi

Relevante symptomer fra urinvejene bør generelt give ophav til udredning. I enkelte tilfælde kan tilstedeværelsen af samtidig mikroskopisk hæmaturi bestyrke indikationen for udredning på mistanke om eventuel kræft i urinvejene. Samtidig er der en tydelig sammenhæng mellem alder og risiko for kræft i urinvejene. I et enkelt arbejde finder man således en risiko for kræft i urinvejene på mere end 5% ved patienter over 70 år med hæmaturi (39). I et andet studie, der ser på aldersinddelt risiko ved hæmaturipatienter, findes kræft i urinvejene kun ved 0,44% af mænd under 50år og 0,75% af kvinder under 60 år. Først i grupperne over 60 år har mere end 3 % maligne eller præmaligne fund. Langt de fleste af disse fund er blæretumorer, herefter nyretumor og ganske få uroteltumorer i øvre urinveje (37).

Baseret på disse betragtninger anbefales, at relevante symptomer (irritative blæresymptomer, smerter over blæren eller flankesmerter) udredes og ved patienter over 60 år med samtidig forekomst af mikroskopisk hæmaturi bør dette foregå i et kræftpakkeforløb.

 

Asymptomatisk mikroskopisk hæmaturi (AMH)

Ved screeningsundersøgelser findes mikroskopisk hæmaturi hos 6–20% af en normal befolkning (40, 41). Eksisterende internationale guidelines fra fx AUA, CUA, SIGN samt BAUS anbefaler meget forskellig i forhold til udredning af asymptomatisk mikroskopisk hæmaturi. Dette skyldes at evidensen på området er begrænset og domineres af retrospektive opgørelser. Forekomsten af malignitet i urinvejene hos patienter udredt for AMH varierer fra 0,4 -2,6 % afhængig af en række risikofaktorer hvor øget alder og mandligt køn øger risikoen for malignitet. Samtidigt anerkendes det, at udredning for AMH er meget omkostningstungt og udredningen, medfører unødvendigt ubehag og komplikationer hos mange patienter, for ikke at tale om evt yderligere udredning for ubetydelige bifund. Således anføres det at op mod 8% af henvisninger til urologiske kliniker i Holland skyldes hæmaturi (42).

Asymptomatisk hæmaturi har på baggrund af ovenfor nævnte review ikke givet anledning til udredning i Sverige siden 2003 (34). I den danske opgørelse fandtes ligeledes kun neoplasi i urinvejene hos < 1% af patienter med AMH (35).

I en screeningsundersøgelse af mænd over 50 år med 14 års opfølgning havde mænd med mikroskopisk hæmaturi og normale forhold ved udredning ikke større risiko for udvikling af maligne sygdomme end mænd uden hæmaturi(43). Der er derfor ikke indikation for yderligere opfølgning.

Således giver asymptomatisk mikroskopisk hæmaturi samlet set ikke indikation for udredning uanset alder.

Patienterne bør henvende sig ved makroskopisk hæmaturi, irritative vandladningsgener eller recidiverende urinvejsinfektioner.

 

Bemærkninger og overvejelser

Skønsmæssigt vil minimum 25 % af alle forløb for patienter med invasiv tumor kræve yderligere undersøgelser, og dermed et længere forløb end idealtiderne angivet i pakkeforløbet, pga. nødvendig udredning af metastasesuspekte fund på CT eller PET/CT-scanning (44).

 

Billeddiagnostik

Påvisning af urinvejscancer (udredning af hæmaturi)

·       CT-urografi bør foretages hos patienter hvor der mistænkes nyre- eller urinvejscancer. (B)

·       MR-urografi eller MR-hydrografi suppleret med diffusionsvægtet MR af nyrer (og evt urinveje) kan være er et alternativ hvis CT-urografi ikke kan gennemføres. (B)

Stadieinddeling af urinvejscancer

·       Hvor radikal behandling overvejes bør patienten få foretaget FDG-PET/CT-scanning af thorax og abdomen med henblik på metastaser. (B)

·       Fund ved FDG-PET/CT-scanning af thorax, som ikke kan klassificeres yderligere på grund af ringe størrelse bør ikke have opsættende virkning på en eventuel behandling, men bør kontrolleres ved de opfølgende undersøgelser af patienten efter kirurgi. (D)

·       Stadieinddelingen bør ikke være mere end fire uger gammel ved behandlingsstart. (D)

Opfølgning efter cystektomi

·       CT-scanning af thorax og abdomen anbefales. (B)

 

Litteratur og evidensgennemgang

Påvisning af urinvejscancer (udredning af hæmaturi)

I 2008 er lavet et retrospektivt studie med journalgennemgang af 2600 patienter, som enten er i hæmaturiudredning eller i kontrolforløb for kendt uroteial sygdom og som fik foretaget CT-urografi (45) [2b]. Undersøgelsen koncentrer sig om blærecancer og sammenligner med cystoskopi. For CT-urografi viser undersøgelsen sensitivitet på 79%, specificitet på 94%, accuracy er 91%, den positive prediktive værdi 75% og negative prediktive værdi 95%. De samme tal for cystoskopi er hhv. 95%, 92%, 93%, 72% og 99%.

En ny metaanalyse fra år 2019 undersøger primære datakilder fra PubMed og viser sensitivitet og specificitet for MR og CT i udredningen af blærecancer (46) [2a]. Den poolede sensitivitet for CT er 46-86,7 % og specificitet 77,8 – 100 % for MR er disse tal 78,2-87,5 % og 77,8 – 93, 3 %. Således findes tilsvarende værdier for CT-urografi og MR scanning . Den anførte specificitet og sensitivitet for MR vedrører alene billeddiagnostisk stadieinddeling af blærecancer, som ikke rekommanderes i disse retningsliner.

 

Stadieinddeling af urinvejscancer

En metaanalyse fra 2018, med 14 studier og i alt 785 patienter med nydiagnosticeret blærecancer, som fik lavet enten FDG-PET (med ikke diagnostisk CT-scanning ) eller FDG PET med diagnostisk CT-scanning  inden cystektomi viste lav-moderat sensitivitet (57 %), men høj specificitet (92%) til lymfeknudestaging (47) [2a]. Det nyeste studie af 61 patienter, som også blev skannet præoperativt viste tilsvarende lav sensitivitet på lymfeknude niveau. 1012 lymfeknuder blev histologisk undersøgt. Sensitiviteten af PET/CT var 29% (CT 25%) og specificiteten var 97% (CT 91%). På patientniveau var tallene 47% og 95% (for CT 41% og 85%). Hos 5 af de 61 patienter fandt PET/CT metastasesuspekte lymfeknuder, som ikke blev fundet på CT-scanning en(48) [2b]. Et dansk kohorte studie med 2 års follow-up har forsøgt at optimere både sensitivitet og specificitet ved at anvende cut-off værdier for graden af FDG-optagelse (SUVmax). Den højst opnåede sensitivitet og specificitet i dette studie, som er lavet på 119 patienter (2291 lymfeknuder hvoraf 84 var metastatiske), var 61,8% og 84,5% (44) [2b]. Flere af de studier, der indgår i metaanalysen undersøger ligesom andre studier FDG-PET/CT til diagnostik af metastatisk vs. ikke-metastatisk sygdom på patientniveau og sammenligner resultaterne af FDG-PET/CT med anden (ofte kaldet konventionel) billeddiagnostik: CT-scanning , MR- scanning  og UL-scanning . I disse studier finder FDG-PET/CT mere sygdom end den konventionelle billeddiagnostik. Det største studie er et kohortestudie som inkluderer 233 patienter med muskelinvasiv blærecancer eller high risk non muskel-invasiv blærecancer, som blev skannet før stillingtagen til cystektomi. Sensiviteten for ekstrapelvine metastaser var 54% sammenlignet med 41% for CT-scanning (49) [2b]. 13/233 patienter havde læsioner, der ikke kunne ses på CT-scanning en herunder også anden synkron cancer. Lodde et al fandt med FDG PET-CT i en subpopulation på 36 patienter inkluderet i et prospektivt studie, af enten nydiagnosticerede blærecancer patienter (n= 44), cystektomerede patienter i opfølgning (n=19) eller patienter i kemoterapi for blærecancer (n=7) 20 patienter med ekstrapelvine metastasesuspekte foci (50) [1b]. Patienterne havde minimum 6 måneders follow-up. 10/20 patienter havde multiple synkrone foci på PET-scanning en. 10 patienter havde metastasesuspekte lymfeknuder i retroperitoneum (n=8) og/eller mediastinum (n=5). Disse patienter progredierede alle. Af de metastasesuspekte foci i lunger (n=13), knogler (n=3), gld thyreoidea (n=1), nyrepelvis (n=1) og en binyre (n=1) var 5 lungeforandringer benigne, to viste sig at være primær lungecancer resten var metastaser. Focus i binyren var en metastase fra en primær lungecancer. Focus i thyreoidea var en thyreoideacancer. Tre patienter havde knoglemetastaser. Disse kunne også ses på knogleskintigrafi, men FDG-PET fandt to yderligere metastaser hos en af de tre patienter. Focus i nyrepelvis var en urothelial cancer (50). I et retrospektivt kohortestudie af 87 patienter med blærecancer, der blev skannet før cystektomi fandt Soubra A et al fjernmetastaser hos 7 patienter (3 knoglemetastaser, 3 lungemetastaser og 2 peritoneale lymfeknuder), der alle var positive ved biopsi (51) [2b].

Blandt 43 patienter, der også blev skannet før cystektomi fandt Chakraborty D et al metastaser hos 8 patienter (3 lokale metastaser, 4 lungemetastaser, 2 levermetastaser og 2 knoglemetastaser), hvor CT-scanning fandt 4 patienter med metastaser (52) [2c]. 7/8 patienter fik lavet knogleskintigrafi, der var normal hos alle 7 patienter.

I et stort hollandsk kohorte studie af 211 patienter med muskelinvasiv blærecancer, som blev skannet mhp staging fandt PET/CT mere end en ekstravesikal malignitetssuspekt læsion hos 98 patienter (53) [2b]. CT fandt tilsvarende hos 51 patienter. Fundene blev ikke korreleret med en standard reference men med overlevelse, som var bedst hos dem uden fund på PET-scanning en. I et svensk prospektivt kohorte studie af 103 patienter med T3/T4, T2 med hydronefrose eller med high-risk histologi som blev skannet inden cystektomi fandt FDG PET/CT sygdomsspredning, som ikke var diagnosticeret med CT-scanning, hos 48% (54)[2b]. I dette studie blev behandlingen ændret hos 28 af de 103 patienter (27%).

Et databasestudie af 96 patienter med muskelinvasiv blærecancer viste at FDG-PET/CT ændrede sygdomsstadiet hos 21,9% af patienterne og behandlingsstrategien hos 13,5% (55)[2c]. Den hyppigste ændring var tilvalg af neoadjuverende kemoterapi. I et studie af 67 patienter med advanceret blærecancer blev patienternes behandling ændret hos 68% efter FDG-PET/CT (56)[2b].

Det er vist i enkelte andre studier, at resultatet af FDG-PET/CT korrelerer med outcome. F.eks fandt Kibel at al i et prospektivt studie af 42 patienter (T2N0M0 ved konventionel billeddiagnostik), at overlevelsen efter 6 og 12 måneder var 63% og 23% for FDG-positive patienter, mens den for FDG-negative patienter var 93% og 58%(57)[2b]. Tilsvarende er fundet i det hollandsk kohorte studie, hvor patienter med malignitetssuspekte fund på FDG-PET/CT scanning  havde en median overall survival (OS) på 14 måneder sammenlignet med 50 måneder for patienter med normal FDG-PET-scanning (53)[2b]. I en multivariabel analyse var ekstravesikale malignitetsssupekte fund på FDG-PET/CT scanning  en uafhængig prognogstisk markør for død.

 

Opfølgning efter cystektomi / påvisning af recidiv

Der er lavet få studier af recidiv/opfølgning. Det største studie er et retrospektivt multicenter studie fra 2018, der inkluderer en blandet population af i alt 287 patienter. 213 af disse patienter havde blærekræft, 36 patienter havde synkron tumor i øvre urinveje (58)[2b]. Patienterne blev behandlet forskelligt, men alle blev skannet pga mistanke om recidiv.  Alle 249 patienter fik lavet FDG PET/CT. Sensitivitet og specificitet var 95% og 78%. 167/249 fik lavet konventionel billeddiagnostik med tilsvarende høj sensitivitet og specificitet (94% og 76%). Chakraborty D et al fandt blandt 43 patienter mistænkt for recidiv 24 patienter med malignitetssuspekte forandringer på CT og FDG PET-CT (52)[2c]. Histopatologi (lymfeknudemetastaser) var tilgængelig hos 17/24. Sensitivitet og specificitet af PET-CT og CT var 85% og 60% vs 80% og 50% (lymfeknudemetastaser). FDG PET mistænkte en eller flere fjernmetastaser (lunger, lever, muskler, binyrer, nyre, hjerne og knogler) hos 19 patienter, CT hos 11 patienter, men verificering af fundene er ikke beskrevet detaljeret. Det beskrives at 8/18 patienter, der fik lavet knogleskintigrafi, havde knoglemetastaser og at FDG-PET fandt knoglemetastaser hos 10 patienter.

I et studie af 41 patienter mistænkt for recidiv af blærecancer var FDG-PET-CT positiv herfor i 21 tilfælde, og recidiv blev bekræftet hos 20 patienter (59)[2b]. FDG-PET/CT havde sensitivitet, specificitet, PPV og NPV på hhv 87%, 94%, 95% og 85%. FDG PET/CT ændrede det terapeutiske approach hos 16 patienter (modificerede behandlingen hos 10 patienter med positive skan, mens 6 patienter blev tilbudt watch-and-wait). PFS var længere hos patienter med negativ FDG-PET/CT end hos patienter med positiv FDG PET/CT. Tilsvarende var OS var 88% vs 47% efter 2 år, og 87% vs 25% efter 3 år hos de to grupper.

Med data fra patienterne det tidligere omtalte italienske multicenterstudie, hvor de fleste patienter havde blærecancer(58) undersøgte forfatterne betydningen af FDG-PET-CT for behandlingsvalg og prognose (60)[2b]. Patient management blev ændret hos 114/286 (40%) af patienterne efter FDG-PET/CT, særligt hos patienter med blærecancer blev management ændret (90/122=74%). Change in management var defineret som modificering af behandlings- eller follow-up strategi, eksempelvis ændring fra lokal behandling (kirurgi eller stråleterapi) til systemisk behandling eller observation. Således blev 33 patienter (29%) tilbudt lokal behandling, 43 (38%) blev tilbudt kemoterapi, 33 (29%) blev tilbudt en kombination af lokal behandling og kemoterapi og 5 patienter (4%) blev observeret uden behandling efter FDG-PET/CT. Studiet viste desuden, at patienter med en positiv FDG-PET/CT havde dårligere overlevelse end patienter med en negativ FDG-PET/CT scanning; i hele gruppen af 286 patienter var 5 års OS, CSS (cancer specifik overlevelse) og RFS (recidivfri overlevelse) hhv. 29%, 36% og 28% i gruppen af patienter med fund på FDG-PET/CT scanning en vs 90%, 75% og 68% i gruppen af patienter med normal FDG-PET/CT scanning. 

Der findes et tyrkisk studie fra 2015 med en retrospektiv opgørelse på 52 patienter, som fik lavet FDG PET/CT som led i opfølgning efter cystektomi. Histologi og/eller klinisk follow-up (rutine eller ved mistanke) var referencemetode for be- eller afkræftelse af mistænkt recidiv (61)[4]. Sensivitet, specificitet, PPV, NPV og akkuratesse var: 92%, 83%, 94%, 77% og 90%.

Patientværdier og – præferencer

Der er ikke udført undersøgelser om patientpræferencer for CT-, MR- eller FDG-PET/CT på blærecancerpatienter. I 2018 er publiceret en opgørelse fra Herlev Hospital hvor forskellige billeddiagnostiske undersøgelser, herunder NaF-PET/CT og whole-body MRI, er sammenlignet mhp. patienttilfredshed hos prostatapatienter (62). NaF-PET/CT og FDG-PET/CT er meget sammenlignelige i denne sammenhæng. Alle undersøgelsesmetoderne var vel accepteret hos patienterne, men flest patienter foretrak NaF-PET/CT. 

 

Rationale

Påvisning af urinvejscancer (udredning af hæmaturi)

For nyrecancer er CT og MR ligeværdige med hensyn til detektion af tumorer, mens MR har en noget lavere sensitivitet for tumorer i øvre urinveje end CT (63, 64).

CT-urografi er den mest sensitive undersøgelse for både nyre- og urinvejscancer (45) og anbefales derfor som led i påvisningen af urinvejscancer svarende til øvre urinveje. (cystoskopi er den anbefalede undersøgelse med henblik på påvisning af sygdom i blæren).

Hvis CT-urografi ikke kan gennemføres, er MR-urografi et alternativ (46). Hos patienter, som hverken kan gives røntgen- eller MR-kontraststof, er MR-hydrografi suppleret med diffusionsvægtet MR af nyrer (og evt. urinveje) et alternativ med en lidt lavere sensitivitet end de kontrastbaserede metoder.

Pga den fysiologiske udskillelse af FDG i urinen er FDG-PET ikke velegnet til at diagnosticere tumor i blæren (T-stadie).

 

Stadieinddeling af urinvejscancer

FDG-PET/CT har lav- moderat sensitivitet (57%), men meget høj specificitet (92%) ved præoperativ lymfeknudestaging og kan anvendes til bestemmelse af N-stadie (47).

FDG-PET/CT som helkropsmetode har i få og små studier vist sig velegnet til diagnosticering af fjernmetastaser med højere sensitivitet end CT-scanning (49, 51, 65). Og det er vist, at patienter med normal FDG-PET/CT forud for kurativt intenderet cystektomi har signifikant bedre OS end patienter med abnorm FDG-PET/CT på trods af normal konventionel CT scanning (53, 57).

Yderligere er det i flere studier vist, at der hos en mindre gruppe patienter (5-10%) diagnosticeres anden synkron malign lidelse, som får betydning for behandlingsstrategien, hvilket også er kendt for andre kræftformer (49, 50, 55, 65, 66).

På baggrund af den samlede evidensgennemgang til dette afsnit anbefales, at en billeddiagnostisk stadieinddelingen foretages med FDG-PET/CT.

Stadieinddelingen bør ikke være mere end fire uger gammel ved behandlingsstart.

 

Opfølgning efter cystektomi / påvisning af recidiv

Der er lavet få studier af recidiv/opfølgning. FDG PET/CT har dog vist sig at være et godt diagnostisk redskab ved mistanke om recidiv af blærekræft, idet både sensitivitet og specificitet er høj (58-60).

Nogle undersøgelser viser, at der er øget overlevelsestid, hvis recidiver detekteres før patienten får symptomer (67).

Rutinemæssigt anbefales konventionel CT-scanning af thorax og abdomen som opfølgning efter cystektomi. PET/CT kan dog anbefales i udredningen af recidiv, hvis mistanken opretholdes efter anvendelse af konventionel CT- eller MR-scanning (58).

 

Cystoskopi, TUR-B og Cytologi

·       Tumor beskrives mht: Antal, Størrelse, Karakteristika (papillifære, solide, ulcerende eller nekrotiske), Øvrige slimhinde i blære og urethra beskrives. (B)

·       Slimhinden i forvæggen ned mod blærehalsen kan være vanskelig at overskue, eventuelt skiftes til 30 eller 70 graders optik under TUR-B. (D)

·       Der laves altid bimanuel palpation ved TUR-B til vurdering af klinisk tumorstadie og forhold i bækkenet mhp evt klinisk T4b tumor. (D)

·       Der laves komplet tumorresektion hvis tumor skønnes ikke-invasiv. (D)

·       Den primære resektion bør indeholde detrusor muskel med mindre det klinisk drejer sig om en mindre tumor af lav malignitetsgrad. (B)

·       Ved oplagt malign tumor, hvor radikal tumorresektion ikke skønnes mulig, kan spånbiopsier til bekræftelse af histologisk diagnose være tilstrækkelig. (D)

·       Fluorecensguidet cystoskopi (PDD) og Narrow Band Imaging (NBI) påviser flere CIS forandringer og giver en mere komplet tumorresektion sammenlignet med hvidt lys. (B)

·       Ved primær resektion tages enten PDD guidede, NBI guidede eller selected site biopsier. (B)

Indikationer for PDD eller NBI: (B)

o   Førstegangs blæretumor mhp komplet resektion og som alternativ til selected site biopsier mhp påvisning af CIS

o   Første kontrol efter BCG pga. CIS

o   High grade/malignitetssuspekte celler i urinen ved normale fund ved cystoskopi og CT-urografi

·       Urincytologi anbefales til kontrol ved højrisiko tumorer og CIS. (A)

·       Perioperativ instillation af mitomycin C bør tilbydes patienter med lav risiko tumorer, hvor kriterierne nedenfor ikke er tilstede. (A)

·       Perioperativ Mitomycin C skylning bør IKKE anvendes ved følgende: (A)

o   mere end 7 primære tumorer.

o   mere end én primær tumor hvis mindst én er >3 cm

o   mere end én recidivtumor

o   under 1 år siden sidste recidiv

 

Litteratur og evidensgennemgang

Teknik ved TUR-B

I 2016 er lavet et større review med det formål at sammenligne internationale retningslinjer vedr udredning og behandlinger overfladiske blæretumorer (68)[4]. Ovenstående anbefalinger fra DaBlaCa genfindes i internationale retningslinjer.

I tillæg hertil er der i 2019 publiceret en retrospektiv opgørelse på 547 patienter (69) [3b]. I studiet vises at indførelsen af 8 punkts kirurgisk checkliste i forbindelse med TUR-B blev fundet at være en uafhængig faktor der medførte forbedring i recidivfri overlevelse. HR 0.57 (95% CI; 0.35–0.92,,P=0.02). Studiet Underbygger at systematiseret TUR-B kan forbedre kvaliteten af den operative behandling af overfladiske blæretumorer og dermed det behandlingsmæssige resultat.

Vigtigheden af en veludført TUR-B konstateres i flere studier. Bl.a. i et retrospektivt studie på i alt 340 patienter med T1 blærecancer publiceret i 2012 (70) [3b]. Overall recidivrate ved første kontrol cystoskopi var 37.4% (n = 127). Der var signifikant forskel på recidivraten afhængig af om der var detrusor muskulatur med i præparatet eller ej (30.7% vs 52.9%; p = 0.01).

Et tilsvarende retrospektivt studie, ligeledes publiceret i 2012, på i alt 473 patienter finder at manglende detrusor muskulatur i præparatet ved første TUR-B for overfladiske blæretumorer var associeret med øget recidivrate ved første kontrol cystoskopi (odds ratio [ OR ] = 3.6 (95% CI; 1.7 – 7.5, P < 0.001)(71)[3b].

Studierne underbygger, at man ved at forbedre kvaliteten af TUR-B kan forbedre det behandlingsmæssige resultat. Tilstedeværelsen af detrusor muskulatur i præparatet bliver i disse studier anvendt som indikator for veludført TUR-B.

 

Fluorescens cystoskopi (PDD)

I 2015 konkluderede Di Stasi SM et al i et systematisk review med i alt 16 studier inkluderet (3895 patienter) at brugen af PDD ved TUR-B øgede overall tumor detektionsraten med 19% (72)[2a]. Effekten var særligt udtalt for CIS 15.7% (Ta: 5.9% og T1: 1.2%). Hos 15% af patienterne fandt man mindst en ekstra tumor ved anvendelse af PDD.

Et stort systematisk review af 44 studier (8936 patienter) fra 2013 finder ligende resultater (73)[2a]. Her finder de, at anvendelse af PDD medfører 20% øgning af tumor detektion sammenlignet med cystoskopi i hvidt lys. Detektionsraten for CIS er ca. 25–30% højere ved anvendelse af  PDD. Residualtumor rater var Gennemsnitlig 20% lavere ved anvendelse af PDD. Recidivfri rater ved 12 og 24 måneder var 10.9–27% og 13–24% højere ved anvendelse af  PDD. PDD synes ikke at reducere sygdomsprogressionsrater.

I 2013 er lavet en metaanalyse over data på i alt 1345 pateinter mhp bestemmelse af PDD’s betydning for detektionen af tumores og recidivraten (74)[2a]. PDD fandt signifikant flere Ta tumours (14.7%) og CIS læsioner (40.8%) end cystoskopi i hvidt lys. Hos 26.7% af patienterne blev CIS kun fundet ved PDD. Recidiv rater i op til 12 mdr var signifikant lavere ved anvendelse af PDD (34.5% versus 45.4%)

Et enkelt prospektivt studie ang. benyttelsen af PDD er publiceret i 2015 (75)[2b]. Studiet er på en kohorte af 808 patienter fulgt i 3 år i klinisk setting. Overall recidivrate ved første kontrolcystoskopi efter anvendelse af hhv. cystoskopi i hvidt lys og PDD ved TUR-B var 30.9% og 13.6%,

Et enkelt dansk ikke blindet RCT er blevet publiceret i 2011 (76)[1b]. studiet er på 233 patienter og viser ligeledes at PDD kan nedsætte recidivraten. Analyse af recidivfri overlevelse i 12 mdr, viste en relativ reduktion i recidiv raten på 35.5% i gruppen hvor der anvendtes PDD.

 

NBI

I DaBlaCa regi er i 2017 publiceret et prospektivt multicenterstudie på i alt 171 patienter (77)[2b]. NBI og PDD havde signifikant højere sensitivitet mhp identifikation af CIS og dysplasi sammenlignet med hvidt lys (NBI: 95.7%, PDD: 95.7% vs hvidt lys: 65.2%). Specificitet var ikke signifikant forskellig imellem de tre metoder (NBI: 52.0%, PDD: 48.0%, og hvidt lys: 56.8%)

NBI blev fundet at være et egnet alternativ til PDD i forhold til at diagnosticere CIS og flad dysplasi.

Dette studie udmærker sig ved at være et nyligt studie på danske patienter.

NBI er også undersøgt I forhold til hvidt lys i et europæisk ikke blindet RCT publiceret i 2012 (78) [1b]. 148 patienter indgik i studiet. Andelen med recidiv efter 1 år var 25 af 76 patienter (32.9%) i NBI gruppen og 37 af 72 patienter (51.4%) i hvidt lys gruppen (OR = 0.62; p = 0.0141).

Andelen af recidiv ved 3 måneders kontrollen er undersøgt i et case kontrol studie fra 2011 (79) [3b]. i alt indgår 160 patienter i studiet, Case (= NBI): 40 og kontrol (= hvidt lys): 120. Ved 3 måneder havde 30.5% (36 af 118 patienter) recidiv i kontrolgruppen og kun 15.0% (6 af 40 patienter) i NBI-gruppen.

 

Cytologisk undersøgelse af urin og skyllevæske

I 2000 er publiceret et komparativt studie af Cytologi og FISH som diagnostisk test for urothelialtumor i blæren (80)[1b]. i alt indgår 265 patienter i studiet. Der findes at sensitiviteten af cytologi for pTa, pTis og pT1-pT4 tumorer var hhv. 47%, 78% og 60%. Overall sensitivitet var på 58%. Specificiteten af cytologien hos patienter uden cystoskopisk tegn på urothelial carcinom og ingen historie med tidl urothelialt carcinom var  98%. Studiet viser altså at urincytologi har en lav sensitivitet, men en meget høj specificitet som diagnostisk test i på patienter i kontrolforløb for NMIBC. Dog er sensitiviteten væsentligt bredre for CIS end for pTa tumorer.

Et dansk kohortestudie fra 2017 undersøger ligeledes cytolgi som diagnostikum anvendt i daglig klinik (81) [2b]. Stuidet er på 1458 patienter og finder, at cytologi på ladt urin og skyllevand fra blæren er ligeværdige. Sensitiviteten for urincytologi var højest for High grade sygdom og CIS.

Det nyeste studie af cytologi som diagnostisk test for blæretumorer er et komparativt studie cytologi og Xpert Bladder Monitor på 230 patienter i kontrolforløb for NMIBC (82)[1b]. Overall sensitivitet og  specificitet for cytology var hhv 11.5% og 97.2%.  Sensitiviteten for cytology steg fra 4.4% ved low grade til  57.1% ved  high grade tumorer,

 

Perioperativ intravesikal kemoterapi (Mytomycin C)

En stor metaanalyse fra 2016 har undersøgt effekten af perioperativ kemoterapi (83)[1a]. 11 RCT studier (2278 patienter) indgår i analysen. Den relative risikoreduktion for recidiv var 35%. Desuden fandtes en 5 års recidivrate på 44.8% efter en enkelt instillation af kemoterapi i blæren efter TUR-B og 58.8% ved TUR-B alene. Der var ingen effekt på progression Man fandt en overlevelsesgevinst til fordel for TUR-B alene (HR: 1.26 (95% CI; 1.05–1.51, p = 0.015)) En enkelt tidlig instillation var ikke effektiv hos patienter med tidligere recidiv rate på mere en et recidiv per år og hos patienter med EORTC recidiv score på 5.

En tidlig instillation af kemoterapi i blæren efter TUR-B anbefales hos patienter med op til 7 primære papillære tumorer under 3 cm, en enkelt primær papillær tumor over 3 cm enkelte små recidiv tumorer med over et år fra seneste recidiv.

Der er i 2018 publiceret et stort europæisk RCT som understøtter anvendelsen af tidlig Mitomycin C instillation vs sen instillation af Mitomycin C (84)[1b]. Studiet er på 2243 patienter og finder, at tid til recidiv efter 3 års opfølgning var signifikant længere i gruppen der fik tidlig Mitomycin vs. gruppen der fik sen Mitomycin, med en 34% reduktion i relativ risiko.

 

Patientværdier og – præferencer

En øget detektionsrate ved PDD frem for almindeligt hvidt lys skal opvejes i forhold til det øgede tidsforbrug for patienten. Dette spiller ikke samme rolle ved NBI, idet det ikke kræver tidligere fremmøde eller præoperativ instillation for patienterne. Opgørelser af patienttilfredshed tyder dog på, at patienterne gerne påtager sig at bruge mere tid og de minimale ekstra gener ved instillationen forud for PDD for at opnå en større sikkerhed for korrekt diagnose og behandling som man formoder PDD giver i forhold til almindeligt hvidt lys

 

Rationale

Bimanuel palpation

Der skal udføres bimanual palpation for at vurdere, om der foreligger infiltration af blærevæggen, om tumor er mobil, om tumor i givet fald strækker sig til bækkenvæggen, eller der er mistanke om involvering af prostata/vagina. Det er afgørende, at palpationsforholdene er gode hos patienter mistænkt for invasiv sygdom, hvorfor det kan være nødvendigt med generel anæstesi for at sikre tilstrækkelig relaksation.

 

Endoskopisk resektion (TUR-B)

Flere studier har vist, at en systematisk og grundig TUR-B er afgørende for behandlingsresultatet (68-71) hvorfor dette er afspejlet i anbefalingerne.

Cystoskopet indføres under visuel kontrol for ikke at lædere urethra eller fræse eventuelle urethratumorer bort.

Tumorer beskrives med antal, størrelse og lokalisation. Endvidere beskrives, om de er solide eller papillærer, bredbasede eller stilkede, samt om tumor er ulcererende eller nekrotisk. Den øvrige slimhinde i blæren og urethra beskrives. Blærens forvæg specielt den distale del repræsenterer et delvist ”blindt område”, der kan være vanskelig at overskue ved hjælp af optikker med under 30 graders vinkling. Det kan her være nødvendigt at anvende 70 graders optik for at visualisere nederste del af forvæggen.

Ved resektion af blæretumor fjernes alt synligt væv om muligt, og til en dybde, der sikrer detrusormuskulatur i præparatet. Biopsi fra resektionsfladen giver ikke yderligere oplysninger. Komplet resektion af tumor foretages, hvis det er rimeligt og muligt. Findes større og oplagt maligne tumorer hos patienter, hvor radikal tumorresektion ikke skønnes mulig, tages alene repræsentative resektionsbiopsier i kanten af tumor, således at invasionsdybden kan vurderes histologisk. Findes store mængder papillomatøst tumorvæv kan det være hensigtsmæssigt at foretage resektion i to eller flere seancer.

Ved resektion på sidevæggen af blæren i nærheden af ureterostier er der risiko for påvirkning af n. obturatorius. Det anbefales ved sådanne resektioner, at patienten relakseres for at undgå ”obtoratorius-spasmer” og eventuelt at anvende bipolar resektion samt at undgå distension af blæren ved regulering af mængden af skyllevæske.

Selected site biopsier, PDD – eller NBI guidede biopsier

Ved primærtumorer er der indikation for at tage selected site biopsier (tidligere benævnt random biopsier), fluorescensguidede biopsier (PDD) eller NBI guidede biopsier.

Biopsier af blæremucosa bør tages som cold cup biopsier. Kun biopsi fra urethra posterior kan med fordel tages som resektionsbiopsi og fra blærehals til collicus. Urethra posterior cold cup biopsi tages i niveau med øvre afgrænsning af colliculus.

Flad dysplasi er ikke nødvendigvis synligt ved cystoskopi. Ved selected site biopsier tages væv fra seks forud bestemte områder. Biopsier tages med ”cold cup” biopsitang. Den diagnostiske sikkerhed for påvisning af tilstedeværende dysplasi er ukendt.

Biopsier tages fra følgende områder i blære og pars prostatica urethrae:

                       Blærens forvæg

                       Blærens bagvæg

                       Lateralt for højre ureter ostie

                       Lateralt for venstre ureter ostie

                       Trigonum

                       Colliculus eller lige proximalt herfor

 

Cytologisk undersøgelse af urin og skyllevæske

Cytologisk undersøgelse af celler fra urin og skyllevæske anvendes primært til påvisning af fladeformede neoplasier samt til opfølgning af high grade tumorer specielt ved negativ cystoskopi. Urin kan evt. udhentes med sprøjte på det fleksible skops vandkanal i forbindelse med kontrolcystoskopi. Ved mistanke om lokaliseret flad dysplasi kan området med sprøjten spules med urin, der derefter suges ud til cytologi.

Pålideligheden af urincytologi er velundersøgt, med en høj specificitet uanset tumor type, samt en lav sensitivitet ved low grade tumorer og en ganske høj sensitivitet (80-90%) ved high grade tumorer og ved CIS (80-82).

I hvor stort omfang urincytologi bidrager i udredningen af patienter med hæmaturi er imidlertid på det seneste draget i tvivl (36, 85, 86), idet tumorforandringerne påvises ved røntgendiagnostik og cystoskopi. Urincytologi anbefaledes derfor ikke som en del af hæmaturiudredning på patienter som ikke tidligere er kendt med urothelial neoplasi.  

Der findes flere tests til undersøgelse af urin med henblik på påvisning af blæretumor. Ingen af disse tests har større specificitet end cytologisk undersøgelse. Flere af testene har dog større sensitivitet end cytologisk undersøgelse for low grade blæretumorer, men for high grade tumorer er sensitiviteten ikke væsentlig højere. Det må konkluderes, at der aktuelt ikke findes tests, der kan anbefales som erstatning for cytologisk undersøgelse af urin og skyllevæske (87).

Materialets håndtering

Urinen eller skyllevæske (50–100 ml) tilsættes 70% alkohol i forholdet 1:1.

Cytologisk undersøgelse af urin eller skyllevæske anbefales i forbindelse med kontrol af high grade urotelial neoplasi inklusiv CIS (88).

Cytologisk undersøgelse af urin eller skyllevæske fra patienter, der tidligere er strålebehandlede i bækkenregionen, er skyllet med BCG eller Mitomycin inden for 4-6 uger eller svært inficerede patienter, er vanskelig at vurdere, og kan ikke anbefales.

 

Fluorescens cystoskopi (PDD)

Cystoskopi med PhotoDynamic Diagnosis (PDD) ved anvendelse af Hexaaminolevulinat (HAL) eller 5-ALA instilleret i blæren påviser betydeligt flere CIS forandringer og finder CIS hos 25-30% flere patienter (73, 74). PDD bør derfor overvejes til diagnosticering og kontrol af CIS. PDD bevirker også, at den enkelte tumor-resektion bliver mere komplet og man finder flere tumorer. Derved nedsættes risikoen for efterladt tumorvæv efter TUR-B. Studier tyder på, at recidivfrekvensen reduceres efter anvendelse af PDD HAL. PDD synes ikke at nedsætte risiko for progression (72-76). PDD guidede biopsier kan antageligt anvendes med fordel ved TUR-B af primærtumorer som alternativ til selected site biopsier for at opnå tidlig vurdering af, om patienten har ledsagende dysplasi. Ved tumor i blærehalsen, mistanke om CIS i blæren, patologi i urethra, eller hvis cystektomi overvejes, tages biopsi fra pars prostatica urethrae.

 

Narrow Band Imaging (NBI)

Ved NBI filtreres det hvide lys, så kun de blå og grønne bølgelængder anvendes.  Disse bølgelængder absorberes især i hæmoglobin, så blodkar står mørke og giver kontrast til omkringliggende strukturer, med bedre mulighed for at påvise forandringer. NBI er først beskrevet i 2008 (89). Flere studier har påvist en bedre diagnostik både på tumorer og CIS (77, 90). I et studie med to års opfølgning findes færre recidiver om end der ikke var sikker effekt(91). NBI’s indflydelse ved påvisning af patologi, recidiv og progression er undersøgt i flere mulitcenterstudier bla. i DaBlaCa 7 studiet fra 2017 (92) hvor NBI vises at have en klinisk effekt ved flexcystoskopi og i DaBlaCa 8 studiet, der viser at NBI er ligeværdigt med PDD ved TUR-B(77).

 

Perioperativ intravesikal kemoterapi (Mytomycin C)

Blæreskylning med kemoterapi kan anvendes i tilslutning til endoskopisk tumorresektion. Ved anvendelse af 40 mg mitomycin instilleret i blæren i 1-2 timer reduceres recidiv frekvensen når skylningen foretages indenfor 24 timer efter TUR-B (83, 84, 93)

BCG kan ikke anvendes perioperativt, da det tidligst bør anvendes 2 uger efter resektion af hensyn til den teoretiske risiko for absorption gennem en læderet blæreslimhinde. Blæreskylning med kemoterapi indenfor 24 timer efter TUR-B påvirker ikke progressionsraten (94-99).

 

Bemærkninger og overvejelser

Det bør bemærkes, at der fra producentens side er generelle kontraindikationer for intravesical benyttelse af Mitomycin C. Foruden de nedenfor nævnte, skal det desuden anføres, at patienterne bør benytte beskyttelse ved seksuel aktivitet under skyllebehandlingsforløb.

 

Kontraindikationer for benyttelse af Mitomycin C generelt (100):

·       Overfølsomhed over for produktet

·       Amning

·       Perforering af blærevæg

·       Cystitis

 

Ta tumorer og CIS – ikke-invasive blæretumorer

Benignt urotelialt papillom og inverteret urotelialt papillom

·       Hvis resterende tumor ikke mistænkes, er der ikke anledning til opfølgning. Det anbefales, at man udelukkende anvender diagnoserne ved de klassiske tilfælde.  (D)

Litteratur og evidensgennemgang

Anbefalingen vedr. ikke dysplastiske tumorer bygger på en konsensus rapport fra 2004 (5)[5] og WHOs

klassifikation fra 2016 (6)[5].

 

Patientværdier og – præferencer

Det er i patientens interesse, at der kun gennemføres nødvendige kontrolforløb og at man ikke laver kontrolforløb ved patienter uden risiko for tilbagefald.

 

Rationale

Benigne uroteliale papillomer uden dysplasi og inverterede papillomatøse uroteliale papillomer (uden dysplasi) udgør < 5% af alle uroteliale neoplasier (6). Det anbefales, at man udelukkende anvender diagnosen ved de klassiske tilfælde, dvs. velafgrænsede tumorer uden infiltrativ vækst. Der må kun være ringe eller minimal cytologisk atypi. Holder man sig til dette, vil risikoen for recidiv og progression være yderst beskeden (5).

 

Bemærkninger og overvejelser

For den uerfarne patolog kan skelnen mellem helt benigne tumorer og tumorer med et minimalt malignitetspotentiale være vanskelig, hvorfor patologirevision bør anvendes i tvivlstilfælde.

 

Ta Tumorer

·       Efter TUR-B, og når histologien kendes, placeres tumor som enten lav-, mellem- eller højrisiko tumor. Yderligere behandling og opfølgning af patienten skal foregå i henhold til denne inddeling. (A)

 

Lav risiko tumorer (førstegangs (primær) solitær, mindre end 3 cm stor, low grade Ta/PUNLMP tumor)

·       Der er ikke indikation for adjuverende skyllebehandling fraset evt. allerede administreret perioperativ Mitomycin C. (A)

·       Følges op efter 4-8-12 modellen. Kan afsluttes efter 5 års recidivfrihed. (B)

 

Mellemrisiko tumorer (multiple eller recidiverende low grade Ta tumorer, solitære Ta high grade tumorer under 3 cm og primære Ta low grade tumorer over 3 cm)

·       Efter TUR-B skal man overveje adjuverende skyllebehandling (Mitomycin C ved low grade tumorer og BCG ved high grade tumorer). (A)

·       Mitomycin C bør ikke gives ved: (D)

o   ved makroskopisk hæmaturi

o   efter traumatisk kateterisation

o   ved symptomatisk urinvejsinfektion

·       Følges op efter 4-8-12 modellen. Opfølgningen er som udgangspunkt livslang, men udvalgte patienter kan afsluttes efter 5 års recidivfrihed. (B)

 

Højrisiko tumorer (multiple/recidiverende Ta high grade tumorer, Ta high grade tumorer over 3 cm)

·       Der skal kun foretages re-resektion ved mistanke om inkomplet primær resektion. [D]

·       Patienter med højrisiko tumorer bør tilbydes adjuverende BCG skylninger som kan suppleres med evt vedligehold i 1-3 år. (A)

·       Opfølgning af patienter med højrisiko tumorer bør være hver 4 måned i 2 år, som kan tilpasses tidspunkt for evt. vedligeholds BCG. Herefter bruges 4-8-12 modellen. Opfølgningen bør fortsætte livslangt. (B)

·       Urincytologi bør anvendes som led i opfølgningen i forbindelse med cystoskopi. [B]

·       BCG bør IKKE gives: (D)

o   de første 2 uger efter TUR-B

o   ved makroskopisk hæmaturi

o   efter traumatisk kateterisation

o   ved symptomatisk urinvejsinfektion

o   til immunkompromitterede patienter (konfereres med relevant specialafdeling)

o   til patienter med aktiv TB

 

Litteratur og evidensgennemgang

I behandlingen af ikke-muskelinvasive blæretumorer er der i litteraturen stærk evidens for, at dette bør foregå i henhold til bl.a. den histologiske inddeling af tumorerne. Dette både med henblik på forebyggelse af recidiv og progression. I år 2006 er publiceret en metaanalyse af 7 klinisk randomiserede kontrollerede forsøg, alle fra EORTC (European Organization for Research), og med i alt 2596 patienter (2) [1a]. I denne er udarbejdet en risikoscore for dels recidiv og dels progression baseret på karakteristika for hver patients sygdom. Modellen er fundamental for inddelingen af tumorer både i Danmark og internationalt og er valideret i flere efterfølgende kohorter. Metaanalysens største svaghed er, at kun meget få patienter, 171, har modtaget BCG behandling. I år 2009 udgav den spanske CUETO gruppe (Spanish Urological Club for Oncological Treatment) en metaanalyse hvor der netop er taget højde for, at en del pateinter modtager BCG-behandling. Metaanalysen er baseret på 4 klinisk randomiserede kontrollerede forsøg med i alt 1062 patienter (3) [1a]. På basis af denne metaanalyse har CUETO foreslået en ny model til risikoscoring for recidiv og progression. Ved at tage højde for at en del patienter modtager BCG-behandling vil progressionsraten på denne baggrund være lavere end i ovenstående EORTC model. Dette betyder også at modellen er mere relevant for danske nutidige forhold. De vægtede parametre der indgår i CUETO modellen er, for recidiv: Køn, alder, histologigrad, tumor status, multiplicitet og associeret CIS. For progression: Alder, histologigrad, tumor status, T-kategori, multiplicitet og associeret CIS.

 

Lavrisiko tumorer

I år 2016 udgav Sylvester et al. et systematisk review med metaanalyse på individual patient data fra 11 RCT'er. med det formål at bedømme betydningen af single instillation (TUR-B alene vs TUR-B + single instillation) (7) [1a]. Det er den største metaanalyse på individuelle patient data på området. I alt er studiet på 2278 patienter og man fandt at lavrisikopatienter er tilstrækkeligt behandlet med lav recidivrisiko uden at modtage yderligere adjuverende instillationsbehandling. Studiet viste også, at recidivraten kun blev reduceret vha perioperativ kemoterapi ved selekterede patienter mens det ikke anbefales ved pt med hyppige recidiver eller tumorer af høj malignitetsgrad.

Data på alle blæretumorpatienter fra 2 sygehuse i Danmark (Aarhus Universitets Hospital og Herlev Hospital) i perioden 1987 – 1994 er opgjort i en retrospektiv kohorteopgørelse i 1997 (8) [2b]. Denne afdækker i alt 742 patienter (840-(65+33)= 742 patienter). Af disse patienter progredierede 2,3% (6 af 255 patienter) med Ta Bergkvist grad I/II tumorer til invasiv blærecancer (stadie T1 eller højere stadie), mens 23% (14 ud af 62 patienter) med Ta Bergkvist grad III tumorer progredierede til invasiv sygdom. Man fandt desuden at recidivrisikoen er størst ved første kontroller efter TUR-B, mens risikoen for recidiv reduceres betydeligt over tid. På basis af dette danske studie blev der defineret et follow-up regime for lav risiko og middel risiko tumorer kaldet 4-8-12 mdr. modellen (Fig 1).

At lavrisiko patienter kan afsluttes efter 5 års recidivfrihed konkluderes i et studie fra år 2005 (9) [2c]. Resultaterne bygger på en database med patienter som fik konstateret lavrisiko sygdom i årene 1978-1985. Databasen blev registeret prospektivt og fulgt i 25 år (mean follow-up tid var 19,4 år). I alt blev 115 patienter registeret. Af de patienter, der ikke havde haft recidiv de første 5 år forblev 98,3% tumor-frie i 20 år.

 

Mellemrisiko tumorer

Et større multicenter RCT på i alt 502 patienter med 7 års follow-up blev publiceret i år 1996 (10) [1b]. Alle var de patienter med nydiagnosticeret overfladisk blærekræft og de blev, efter komplet resektion ved TUR-B, randomiseret til én af følgende tre grupper: Ingen efterbehandling, efterbehandling i form af én single instillation af kemoterapi i forbindelse med TUR-B eller decideret adjuverende kemoterapi med i alt 5 instillationer. Der blev fundet en bedre effekt af adjuverende intravesical kemoterapi end single instillation og TUR-B uden instillationer.

To store metaanalyser har siden undersøgt effekten af kemoterapi vs BCG. Den første er fra år 2004 og er en metaanalyse af 7 RCT’er med i alt 2410 patienter (11) [1a]. Der blev demonstreret en fordel mht progressionfri overlevelse ved at bruge BCG frem for Mitomycin – dog kun i ptt hvor der blev anvendt vedligeholdelses BCG. Studiet udmærker sig ved at være den største metaanalyse på området, der fokuserer på progression.

I år 2011 publicerede Shang PF. et al den hidtil største metaanalyse på kemoterapi (her Epirubicin) vs BCG som også analyserer bivirkningsgraden ved de to behandlinger (12) [1a]. Metaanalysen dækker 5 RCT’er med i alt 1111 patienter. Studiets vigtigste fund er, at ved HG Ta samt T1 er recidivraten lavere ved brug af BCG mens det virker mere ligeværdigt ved LG Ta. Der var signifikant flere bivirkninger ved behandling med BCG.

 

Højrisiko tumorer

For at undersøge effekten af en tidlig re-TUR-B for højrisiko tumorer er der i 2018 lavet et stort review af litteraturen på området (13) [3a]. I alt indgår 31 studier og heri 8409 patienter. Det konkluderes at resttumor er et hyppigt fund ved re-TUR-B, mens risikoen for stadieprogression næsten udelukkende er et fænomen hvis der er fundet T1 tumor ved primær TUR-B. Der blev fundet residual tumor hos 17-67% af patienterne med Ta og hos 20-71% af patienterne med T1. De fleste residual tumorer (36-86%) blev fundet i det oprindelige resektionssted. Stadieprogression blev kun fundet hos 0-8% af Ta tumorerne (Ta til >T1) og hos 0-32% af T1 tumorerne (T1 til >T2).

BCG med vedligehold er antageligvis bedre end BCG induktion alene mht recidivfri og progressionsfri overlevelse ved højrisiko tumorer. Dette er konklusionen på en stor metaanalyse fra år 2018 omhandlende BCG +/- vedligeholdelses behandling (14) [1a]. I alt indgår 10 RCT’er med tilsammen 1402 patienter. Metaanalysen viser, at induktions BCG efterfulgt af vedligeholdelses BCG kunne reducere risikoratioerne for tumorrecidiv med 21% (RR = 0,79; 95% CI. 0,70-0,89; P<0.0001) og forlænge den recidivfrie overlevelse med 33% (HR: 0,67; 95% CI. 0,54-0,82; P<0.001), sammenlignet med ikke-vedligeholdelses BCG. Vedligeholdelses BCG reducerede også risikoratioen for tumor progression (RR=0,81; 95% CI 0,68-0,97; P=0.02). Dog påpeges, at der er stor klinisk heterogenitet på de inkluderede studier mht intervaller og varighed, hvilket kan have påvirket resultaterne af metaanalysen. Samtidig har de fleste studier i metaanalysen ikke kunne påvise en fordel ved vedligeholdsbehandling og kun et enkelt af de inkluderede studier har således reelt kunnet indikere en fordel for vedligeholdsbehandling. Dette studie anvender antageligvis en kombination af intravesical og subcutan BCG i vedligeholdsregimet, hvilket ingen af de øvrige studier har anvendt. Idet man kun anvender intravesical BCG i nuværende danske praksis, er det således tvivlsomt, hvorvidt ren intravesical vedligeholdelsesbehandling giver en fordel frem for induktionsbehandling alene. Hvorvidt man supplerer induktionsbehandlingen med vedligeholdelsesbehandling bør altid være en afvejelse af patientfaktorer samt risikoen for bivirkninger, der øges markant ved vedligeholdelsesbehandling.

Med henblik på at undersøge værdien af hyppige kontroller efter behandling for blærekræft, blev i 2012 lavet et review af litteraturen på området (15) [4]. De medtaget studier bygger på i alt 6430 patienter. Man fandt, at kontrol er vigtig og bør ved patienter med hyppige recidiver fortsætte formentlig livslangt pga en risiko for recidiv i mange år ved hyppige recidiver. Samtidig fandt man at evidensen på området er yderst sparsom og der er et stort behov for randomiserede studier på området. I mangel af bedre er dette review med "expert opinion" bedste studie på området.

Et prospektivt registreringsstudie vedr sensitivitet og specificitet af urincytologi på i alt 109 patienter, blev publiceret i 2015 (16) [2b]. Det er det nyeste større studie på området og konklusionen er, at cytologi kan anvendes som supplement til skopikontrol ved tidligere HG tumor eller CIS, mens det ikke giver værdi ved tidligere LG tumorer. Sensitiviteten ved tidligere HG tumorer var 84% og 16% ved tidligere LG. Specificiteten på urincytologi var 86%.

 

Patientværdier og – præferencer

Den kliniske erfaring viser, at der kan være stor variation i patienternes præferencer i forhold til kontrolregimer. Nogen er kede af de mange kontroller, mens andre finder en sikkerhed og tryghed i det.

Enhver cystoskopi kan have bivirkninger i form af risiko for cystitis, hæmaturi samt svie og smerte ved de første vandladninger ligesom fyldningen af blæren for nogen kan være lettere ubehagelig. Patienterne bør inden indgrebet informeres om disse risici og kontrollerne bør holdes på et nødvendigt minimum mht. hyppighed og varighed.

 

Rationale

På baggrund af metaanalyser klassificeret ud fra EORTC risikotabeller for recidiv og progression, konkluderes at inddelingen af den enkelte patient ud fra risikofaktorer er et uundværligt redskab i forhold til at give den bedst mulige behandling (2). Det fremgår af metaanalysen, at inddelingen i risikogrupper bør ske i to særskilte tabeller: én for risikoen for recidiv, og én for progression. Da progression i T stadie er den vigtigste faktor for overlevelse, og overlevelse netop er målet med behandling af ikke-invasive blæretumorer, er det i Danmark vedtaget at man udelukkende inddeler patienterne på baggrund af risikoen for progression. Dette for at gøre redskabet anvendeligt i en klinisk hverdag.

Risikotabellerne fra EORTC, hvor ud fra de danske risikoinddelinger udspringer, tager hverken højde for re-resektion ved high grade tumorer eller brug af instillations behandling i form af enten et kemoterapeutikum eller BCG. Den spanske CUETO gruppe har lavet et scoringssystem der beskriver recidiv og progressionsrisiko efter skyllebehandling med BCG. Det tyder på at den reelle risiko for recidiv og progression er noget mindre end EORTCs risikotabeller viser (3). Dette ændrer dog ikke på, at behandlingen af Ta tumorer bør foregå i henhold til den histologiske inddeling.

 

Lav risiko tumorer

Endoskopisk resektion (TUR-B) og evt. perioperativ intravesikal kemoterapi inden for 24 timer efter operationen er almindeligvis tilstrækkelig behandling (7), hvorfor dette afspejles i de danske retningslinjer.

På baggrund af ovenstående litteratur (9) vurderes det fuldt forsvareligt at afslutte lavrisikopatienterne efter 5 års recidivfrihed. Om end studiet er af ældre dato, er det det patientmateriale med mest pålidelig langtidsopfølgning på området.

 

Mellem risiko tumorer

Endoskopisk resektion (TUR-B) er den primære behandling. Ambulant postoperativ blæreskyllebehandling i form af kemoterapi eller BCG skal overvejes (10). Der er formentlig samme effekt af de to blæreskyllebehandlinger ved low grade tumorer mht reduktion af recidiv, men kemoterapi er første valg på grund af færre bivirkninger (12). Ved manglende effekt af kemoterapi kan skiftes til BCG blæreskylninger. Ved high grade tumorer er BCG førstevalget.

I sjældne tilfælde kan Ta tumorer være så udbredte at disse ikke kan behandles med endoskopisk resektion og skyllebehandlinger. Cystektomi må overvejes i sådanne tilfælde.

 

Høj risiko tumorer

Endoskopisk resektion (TUR-B) er den primære behandling. Ambulant postoperativ BCG skylning bør tilbydes for at reducere risiko for både progression og recidiv (se nedenfor ang BCG behandling og vedligehold). Re-resektion bør kun foretages i tilfælde med mistanke om inkomplet primær TUR-B. Dette skyldes, at risikoen ved endnu en opperation skønnes at overstige den forventede effekt da stadieprogression ved re-resektion af Ta tumorer er yderst lille (13). En re-resektion vil således ikke få behandlingsmæssige konsekvenser i form af mere radikal behandling. Studier, der finder en høj grad af resttumor ved re-resektion, har typisk ikke korrigeret for formodet radikalitet ved første resektion. På denne baggrund anbefales det udelukkende at udføre re-resektion hvis operatøren ved primær TUR-B ikke har anset indgrebet for værende radikalt, dette på trods af den store teoretiske risiko for residual tumor der fremgår af ovennævnte litteratur.

 

Ambulant intravesikal kemoterapi

Af kemoterapeutika anvendes Mitomycin C (40 mg), Epirubicin (50-80 mg), og Doxorubicin (50 mg). Der er ikke væsentlige forskelle på de forskellige stoffers effekt. I Danmark anvendes overvejende Mitomycin C, der udøver sin effekt ved at hæmme DNA syntesen. Mitomycin C anvendes i doser på 40 mg opløst i 50 ml NaCl. Opløsningen skal helst holdes i blæren i mindst én time. De hyppigste bivirkninger er hududslet i håndfladerne og i genital området og dysuri og pollakisuri. Patienter der har fået intravesikal kemoterapi kan forlade afdelingen og tømme blæren på normale toiletter.

Regimet ved skyllebehandling har empirisk bestået af 6-8 skylninger med én uges interval efterfulgt af endoskopisk kontrol, som tidsmæssigt bør ligge ca 4 mdr efter en tidligere TUR-B dog mindst én måned efter endt skyllebehandling. Skyllebehandlingen kan fortsættes med én månedlig skylning i op til 12 eller eventuelt 36 måneder som vedligeholdelsesbehandling. Der er dog ikke sikker dokumentation for effekt ud over 6 måneder.

Skylleregimet med ugentlige skylninger kan gentages, hvis den ønskede effekt ikke er opnået eller der kan skiftes til skylning med BCG.

 

EMDA- og hypertermi-medieret kemoterapi

Adjuverende skyllebehandling af overfladisk blærekræft er standardiseret og effekten velkendt. De senere år er strøminduceret Mitomycin optagelse i blæres slimhinde, EMDA (electromotive drug administration) og opvarmning af blærevæggen samtidig med Mitomycin skylninger undersøgt. Begge modaliteter nedsætter recidivfrekvensen mere effektivt end passiv diffusion af Mitomycin (17). De få prospektive randomiserede studier der foreligger viser effekt på niveau med BCG som induktion og vedligeholdelses behandling hos højrisiko patienter (18, 19). Der mangler dog fortsat evidens for metodernes effekt og bivirkninger, hvorfor dette ikke anbefales som standard praksis aktuelt.

 

Intravesikal BCG skylning

BCG anses for førstevalgs præparat ved intravesikal skyllebehandling af højrisiko tumorer (Ta high grade, TIS/CIS og T1 blæretumorer), idet BCG ved disse tumorer reducerer recidivfrekvensen mere effektivt end de anvendte kemoterapeutika samt reducerer progressionsrisikoen.

BCG fremkalder en inflammatorisk reaktion i blæreslimhinden og via denne en formodet immunologisk reaktion, som modvirker dysplasi i blæreslimhinden. Virkningsmekanismen er ukendt, men antages at være antigen-uspecifik. Der findes flere BCG-stammer som synes at have samme terapeutiske effekt. Behandlingen består i, at der installeres én ampul BCG opløst i 50 ml NaCl. Patienten tilrådes at holde opløsningen i blæren i 2 timer. Patienter der har fået BCG kan forlade afdelingen og tømme blæren på normale toiletter.

Bivirkningerne til skyllebehandling med BCG er mere udtalte end ved skyllebehandling med kemoterapi. BCG kan give lokale, irritative blæresymptomer som dysuri og pollakisuri og hæmaturi, samt mere generelle komplikationer som feber, kvalme, utilpashed og kulderystelser (BCGitis). I et EORTC studie fik 69,4% af patienterne bivirkninger og 7,8% stoppede behandlingen før tid på grund af bivirkninger (20).

Sjældne men alvorlige komplikationer som BCGitis, BCG hepatitis, pneumoni og sepsis må behandles i samarbejde med medicinske specialister.

BCG-skylnings regime består af 6 skylninger med én uges interval efterfulgt af kontrol med skopi og cytologi, som tidsmæssigt bør ligge ca 4 mdr efter en tidligere TUR-B dog mindst én måned efter endt skyllebehandling. Er der tidligt recidiv kan der gives yderligere en serie med 6 skylninger med én uges interval. Ved fortsat manglende respons bør patienten evalueres med henblik på cystektomi, da der da er høj risiko for udvikling af stadieprogression. Ved komplet respons kan behandlingen fortsættes som vedligeholdelses behandling. 

Længden af vedligeholdelsesbehandling er ikke sikkert dokumenteret. I et nyligt randomiseret kontrolleret studie fra EORTC findes en lille reduktion i recidiv frekvensen ved vedligeholdelsesbehandling i 3 år overfor 1 år. Der var dog ingen signifikant forskel med hensyn til progression eller overlevelse (20, 21).

Sammenholdt med ovenstående metaanalyse (14) anbefales vedligeholdelsesbehandling på minimum et år. Hos patienter med mange risikofaktorer kan 3 års vedligeholdelsesbehandling overvejes under hensyntagen til gener og kompliance.

Behandlingen kan gives i form af 3 skylninger med én uges interval efter 3 måneder, 6 måneder og derefter hver 6. måned op til 3 år. Forud for påbegyndelse af hver skylleserie foretages skopisk kontrol. Efter endt vedligeholdelsesbehandling fortsættes kontrol i hht 4-8-12 modellen.

 

Follow-up ud fra 4-8-12 modellen

Modellen udføres praktisk ved, at kontrolcystoskopi udføres hver 4. måned indtil der ikke er recidiv. Derefter udføres én cystoskopi efter 8 måneder. Er der ikke recidiv ved denne cystoskopi, udføres cystoskopi fremover hver 12. måned. Ved recidiv gentages regimet.

Anbefalingerne bygger på den nævnte studierapport fra 1997 (8). 4-8-12 modellen har gennem de sidste 10 år dannet grundlag for de danske kontrolregimer. Selv om studiet bygger på data af ældre dato, så findes ingen studier af højere kvalitet på området.

Det antages, at mange tumorrecidiver skyldes insufficient TUR-B med efterladelse af tumorvæv og manglende identifikation og fjernelse af små tumorer/dysplasi. Efter hyppige tidlige kontroller vil fremtidige tumorer være ”de novo” tumorer, som antages at udvikle sig over længere tid, og derefter kan cystoskopiintervallerne øges væsentligt.

Internationalt anbefales første kontrol efter TUR-B at være ved 3 måneder. Det er i flere studier vist, at denne kontrol er vigtig for prognosen hos den enkelte patient, men ikke hvorfor der er valgt et 3 måneders interval (22). Der findes generelt ingen evidens for nuværende europæiske eller danske kontrolregimer ud over ovenstående (8). Der er kun publiceret et enkelt randomiseret studie på området, hvor skopisk kontrol var ens i begge grupper mens interventionen bestod i hyppigere UL-kontroller i den ene studie-arm (23). Der kunne ikke påvises forskel i recidivhyppighed mv i dette studie.

I DaBlaCa er det bevidst valgt at afvige fra EAUs follow-up regime og det anbefales at følge patienterne som beskrevet i 4-8-12 modellen. Dette skyldes at EAU’s anbefalinger vil afstedkomme en del flere cystoskopier pr patient over tid og den evidens, hvorpå dette er bygget er meget svag med udgangspunkt i patientkohorter behandlet i 1980’erne og 1990’erne. Der er siden denne tidsperiode sket en betydelig forbedring af kikkertudstyr og behandling af blæretumorer og således formodes det, at tilbageværende tumorvæv efter cystoskopi, og dermed tidlig recidivrate generelt er faldet. Dette retfærdiggør et kontrolregime med færre cystoskopier. Hertil må desuden medregnes den betydning på patienternes livskvalitet som gentagende undersøgelser har. Ved enhver cystoskopi er der risiko for urinvejsinfektion og blod i urinen samt svie og smerte ved de første vandladninger efterfølgende. Kan antallet af cystoskopikontroller nedsættes vil dette ikke udelukkende have en positiv samfundsøkonomisk betydning, det må således også formodes at have en positiv effekt for patienternes livskvalitet.

Bemærkninger og overvejelser

Det bør bemærkes, at der fra producentens side er generelle kontraindikationer for intravesical benyttelse af både Mitomycin C og BCG. Foruden de nedenfor nævnte, skal det desuden anføres, at patienterne bør benytte beskyttelse ved seksuel aktivitet under skyllebehandlingsforløb og 6 måneder efter.

Yderligere generelle kontraindikationer for benyttelse af Mitomycin C og BCG:

                       Overfølsomhed over for produktet

                       Amning

                       Perforering af blærevæg

                       Cystitis

Desuden skal det generelt bemærkes ved Ta tumorerne, at det er et problem med international litteratur hvor Ta oftest undersøges og opgøres sammen med T1 tumorerne under: Non muscle invasive bladder cancer, NMIBC. Der er her tale om meget prognostisk forskellige tumortyper hvor der oftest bør vælges forskellig behandlingsstrategi.

I fremtiden kan man forvente at et opfølgningsforløb kan individualiseres yderligere ved fx at blive afhængigt af hvilken behandling patienterne har modtaget eller med hvilken teknik de er behandlet (fx flex. PDD, NBI og lignende).

Det er både i patienternes interesse og samfundsøkonomisk en fordel hvis antallet af opfølgningscystoskopier kan nedsættes. Yderligere forskning på området er tiltrængt.

 

Flade læsioner

Metaplasi

·       Spredte foci giver ikke anledning til opfølgning. (D)

·       Patienter med keratiniserende planocellulær metaplasi eller meget udbredt metaplasi bør følges livslangt med årlig cystoskopi. (D)

Dysplasi

·       Ved fladeformet dysplasi som eneste fund bør patienterne følges som patienter med low grade tumorer. (D)

CIS

·       Behandles med BCG skylninger incl. vedligehold. (A)

·       Første cystoskopikontrol efter BCG induktion bør udføres med PDD- eller NBI-guidede biopsier af suspekte områder samt selected site biopsier. (B)

·       Ved fortsat CIS efter første induktionskur, bør overvejes ny induktionskur. (D)

·       Kontrolleres forud for hver vedligeholdsbehandling med flexcystoskopi. Herefter hver 4. måned indtil 2 år efter induktionsbehandling. Herefter årlig kontrol. Kontrollen bør fortsætte livslangt. (D)

·       Ved manglende effekt af skyllebehandling på CIS eller ved tegn på progression må der på vide indikationer foretages evaluering med henblik på cystektomi. (A)

·       Urincytologi skal benyttes til kontrol af CIS. (B)

 

Litteratur og evidensgennemgang

Metaplasi og dysplasi

Der er i 2008 lavet et review på keratiniserende planocellulær metaplasi (24)[1a-]. Det konkluderes, at der

på nuværende tidspunkt ikke foreligger tilstrækkelig litteratur til at kunne betegne keratiniserende planocellulær metaplasi som en præmalign tilstand, men at der alligevel bør foretages opfølgning hos disse patienter.

WHOs klassifikation fra 2016 danner ligeledes baggrund for anbefalingerne i dette afsnit(6)[5].

 

CIS

Den største metaanalyse vedr Mitomycin vs. BCG skyllebehandlinger på NMIBC, herunder CIS, er lavet i 2009 på i alt 9 studier og 2820 patienter. Studiet er lavet på individuelle patient data (25) [1a]. Recidivrisikoen var mindre for patienter, der havde modtaget behandling med BCG inkl vedligeholdsbehandling sammenlignet med Mitomycin (en reduktion på 35% (p < 0,0001). Det konkluderedes, at vedligeholdsbehandlingen var nødvendig efter BCG for at opnå denne effekt.

Med henblik på at undersøge den bedste måde til diagnosticering af CIS og flad dysplasi er i 2017, i DaBlaCa regi, lavet et stort multicenterstudie (26) [2b]. Der er tale om et prospektivt ikke-randomiseret single-arm studie, hvor man anvender in-patient evaluation af hhv hvidt lys, NBI og PDD mht diagnostik af CIS. I alt er 171 patienter fra 4 forskellige centre i Danmark og Norge inkluderet. Man fandt en signifikant bedre sensitivitet mht diagnostik af CIS ved både NBI og PDD sammenlignet med hvidt lys mens der ikke var forskel mellem fund ved NBI og PDD. Studiet er det største af sin slags som laver direkte sammenligning mellem NBI og PDD mht CIS diagnostik.

Med det formål at opbygge evidensbaserede guidelines for diagnosticeringen og behandlingen af Ta tumorer og CIS, er der i 2005 publiceret en konsensusrapport baseret på struktureret reviews på området (27) [5]. I alt er gennemset 100 publikationer med ca 6093 ptt. Man kom frem til, at anbefale ny induktionskur ved manglende effekt af første induktionskur med BCG. Det forventes at 50% af patienterne vil respondere på den efterfølgende induktionskur. Det er den eneste litteratur på området som ikke er en lille retrospektiv patientserie, men anbefalingerne ang. CIS bygger bl.a. på ’ekspert vurderinger’ grundet manglende litteratur med højere evidensniveau.

Patienter, der ikke responderer på behandlingen med BCG har en meget høj risiko for at dø af sin sygdom pga progression. Dette er konklusionen på et større RCT med BCG induktion vs. BCG + vedligehold fra 2009 (28) [1b]. I alt indgår 593 patienter i studiet. Patienter der opnåede et komplet respons under induktionsbehandlingen med BCG havde en 5-års overlevelse på 70%. For patienter uden komplet respons var dette 62% [hazard ratio (HR) 0,60; 95% CI 0,44 – 0,81; P = 0.0008].

 

Patientværdier og – præferencer

Patienterne bør tilbydes den behandling, der medfører mindst mulig risiko for progression, men som samtidig tager hensyn til sequelae og den enkelte patients ko-morbiditet og præferencer.

 

Rationale

Metaplasi

Metaplasi betegner ændring af et epitel til en anden og ofte mere robust type af epitel. Metaplasi forekommer ofte i blæreslimhinden og ses bl.a. ved f.eks. gentagen irritation eller ved infektion. Metaplasi, af både planocellulær, glandulær og nefrogen type, ses hyppigt og er oftest fokal, reversibel og ikke præmalign. Det anbefales derfor ikke at kontrollere spredte foci med metaplasi. Er der derimod tale om keratiniserende planocellulær metaplasi eller meget udbredt metaplasi, anbefales at ptt. følges livslangt med årlig cystoskopi (6, 24).

Keratiniserende pladeepitelmetaplasi er formentlig den type metaplasi, der er tættest associeret med udviklingen af karcinom og foruden kronisk inflammation er bilharziose (schistosomiasis) kraftigt forbundet hermed. Et karcinom udviklet i slimhinde med planocellulær metaplasi bliver af planocellulær type.

Ved glandulær metaplasi bliver en eventuel malign omdannelse til et adenokarcinom.

Risikoen for udvikling af karcinom i en metaplasi synes at være afhængig af metaplasiens udbredelse. Derfor skal metaplasi og dennes udbredelse altid vurderes og beskrives. Det anbefales derfor at udbredt metaplasi kontrolleres som en Ta tumor (24, 29-32).

 

Dysplasi

Urotelial dysplasi (dvs. fladeformet low grade dysplasi) forekommer sjældent som isoleret fund uden ledsagende blæretumor. Samtidig er diagnosen vanskelig at stille, idet de relativt diskrete urotelforandringer skal adskilles fra reaktivt betinget (ikke-dysplastisk) urotel atypi. Interobservatørvariationen blandt patologer er betydelig og der er kun få studier som har undersøgt risikoen for at urotelial dysplasi progredierer til et værre sygdomsstadie, dvs. til enten CIS (fladeformet high grade dysplasi) eller Ta low grade tumor eller ekstremt sjældent til invasivt urotelialt karcinom. For dysplasi er angivet 15-20% progressionsrisiko, både til CIS og Ta low grade, men der foreligger ingen store studier på området. Ved primær dysplasi, dvs. uden ledsagende eller tidligere urotelsygdom, kan ptt. følges som for low grade tumorer, dvs. efter 4-8-12 modellen. Ved sekundær dysplasi (dvs. kendt tidligere urotelsygdom), bør kontrolforløbet planlægges med hensyntagen til den tidligere type af urotelsygdom. Ptt. kan med fordel drøftes på blære MDT.

 

CIS

Uden behandling vil ca 60% af patienterne med CIS progrediere til invasiv sygdom (33), hvorfor der klart er indikation for aktiv behandling af CIS. Cystektomi på baggrund af CIS alene giver glimrende cancerspecifik overlevelse, men vil betyde en overbehandling i op mod 50% af tilfældene(27). Hertil kommer den betydning en cystektomi må formodes at have på patienternes livskvalitet. Cystektomi anbefales derfor ikke som førstevalg hos patienter alene med CIS.

CIS behandles primært med BCG-skylning. Er der ikke komplet respons herefter anbefales endnu en induktionskur inden cystektomi overvejes. Dog må ønsket om en blærebevarende behandling ikke overskygge behovet for en cystektomi såfremt patienten ikke responderer på BCG skyllebehandlingerne. På baggrund af ovenfor gennemgået litteratur må konkluderes, at disse patienters risiko for progression og død af muskelinvasiv blærekræft er betydende og cystektomi bør her overvejes på vide indikationer.

Ved komplet respons efter induktionsbehandling bør patienter med CIS modtage vedligeholdelsesbehandling (se regimet for BCG vedligehold under Ta tumorer, afsnittet Intravesikal BCG skylning)

Kontrol af CIS bør udføres som PDD- eller NBI-guidede biopsier af suspekte områder samt selected site biopsier. Dette konkluderes på baggrund af det danske multicenterstudie som viste, at såvel PDD som NBI er bedre end hvidt lys alene til at påvise CIS mens man ved brug af PDD hhv. NBI fandt det samme antal patienter med CIS (26) Der skal mindst være et interval på 4-6 uger mellem sidste skyllebehandling og PDD for at undgå falsk positiv fluorescens og svært vurdérbar histologi grundet skylningsinduceret inflammation (34).

På grund af det store progressionspotentiale ved CIS (selv efter BCG behandling er den komplette responsrate kun på 70%-80% (27)) bør CIS kontrolleres hyppigt. Litteraturen er gennemgået under Ta tumorer, og da CIS pr definition er en højrisiko sygdom bør de kontrolleres som dette. Kontrollen bør fortsætte livslangt.

Ved påvisning af CIS i urethra prostatica eller i prostatas udførselsgange bør cystektomi kraftigt overvejes. Vælges konservativ strategi, foretages transurethral resektion for at åbne blærehalsen før skyllebehandling samt for at vurdere affektionen nøjere. Findes der stromal invasion er der indikation for mere radikal behandling.

 

Bemærkninger og overvejelser

Urincytologi i månederne umiddelbart efter skyllebehandling kan være vanskelig at vurdere på grund af inflammation. Det anbefales dog fortsat at CIS kontrolleres med urincytologi.

 

T1-tumorer

 

·       Patienter med T1 tumorer (invasiv vækst) skal konfereres med eller henvises til et cystektomerende center. (B)

·       Cystektomi bør overvejes ved én eller flere af følgende: (B)

                                        Dyb invasion i lamina propria (T1b)

                                        Invasion i lymfe- eller blodkar

                                        Stor primærtumor (>3 cm)

                                        Multifokal T1a

                                        T1a med særlig aggressiv histologisk subtype

                                        Samtidig CIS i blæreslimhinden

                                        Recidiv af tidligere radikalt reseceret invasiv tumor.

                                        Hvis tumor er lokaliseret nedadtil på blærens forvæg, hvor resektion er vanskelig.

                                        Hvis der er billeddiagnostisk mistanke om mere avanceret tumor. (D)

                                        Hvis der er palpabel tumor efter endoskopisk resektion. (D)

·       Hvis cystektomi ikke udføres bør der foretages re-resektion for at sikre fuldstændig resektion og minimere risikoen for understaging. (C)

·       T1a tumorer der ikke opfylder de i punkt 2 nævnte faktorer kan behandles konservativt med TUR-B, re-resektion og BCG installationer i vedligeholdelsesregi. (B)

·       Patienter med T1a tumorer, der ikke cystektomeres, undersøges med cystoskopi og urincytologi hver 4. måned i 2 år, herefter livslang årlig kontrol. (D)

·       Hos patienter med initielt konservativt behandlet T1a tumorer, bør der foretages umiddelbart evaluering med henblik på cystektomi, hvis der opstår recidiv eller tegn på progression. (B)

 

Litteratur og evidensgennemgang

I et systematisk review fra 2008 af Stein J.P. et al tydeliggøres rationalet for en radikal cystektomi hos patienter med høj risiko T1 invasiv blærekræft (15) [2a]. Der gennemgås i alt 16 studier, blandet prospektive og retrospektive studier, men alle med fokus på fund ved radikal cystektomi for klinisk T1 tumor. De vigtigste fund er, at der findes muskelinvasiv vækst hos > 30% af patienterne med T1 tumor ved cystektomi og i tillæg hertil vil 12-14% have lymfeknude metastaser. Det konkluderes på baggrund af de gennemgået studier, at der bør udføres en re-TUR-B ved T1 tumorer hvor der overvejes intravesikal terapi. Hvis der er muskel i prøverne fra den første TUR-B, vil risikoen for en patologisk upstaging ved re-TUR-B være > 30%, er der ikke muskel i prøverne fra første TUR-B er denne risiko endnu større. Der anbefales en tidlig radikal cystektomi til patienter med persisterende T1 ved re-TUR-B, hvis der er multifokal sygdom eller ved samtidig CIS i blæren. Generelt konkluderes i reviewet, at der ikke bør ventes på muskelinvasion før radikal cystektomi anbefales til patienter med invasiv T1 sygdom – dette vil ofte være for sent og associeret med dårligere prognose.

I år 1997 lavede Sten Holmäng et al et prospektivt kohortestudie over invasionsdybden i lamina proprias betydning for langtidsprognosen (16) [1b]. Studiet udemærker sig ved udelukkende at beskæftige sig med patienter, som primært er diagnostiseret med T1 tumor. I alt blev 121 patienter diagnosticeret med primære T1 tumorer i Vest Sverige i år 1987 og 1988. På diagnosetidspunktet blev alle prøver prospektivt analyseret i forhold til dybden af invasionen i forhold til lamina muscularis mucosae. Alle 121 journaler blev gennemlæst i år 1994 og 1995. >90% af de histopatologiske prøver kunne inddeles i overfladisk invasion (pT1a, 54%) og dyb invasion (pT1b, 40%). Progressionsraten var signifikant højere (53 vs 31%, p < 0.05) og risikoen for at dø af blærekræft var næsten dobbelt så stor ved pT1b i forhold til pT1a (45 vs. 23%, p > 0,05). Medfølgende CIS ved primær operationen var associeret med dårligere prognose uafhængigt af invasionsdybden i lamina propria.

Studiet understreger vigtigheden i invasionsdybden i lamnia propria og konkluderer, at pT1b tumorer har dårlig prognose hvis de behandles med TUR-B alene. Radikal cystektomi giver god overlevelse, uafhængigt af invasionsdybden, mens stråling er associeret med dårlig overlevelse. 

Flere studier omhandler behovet for en re-TUR-B såfremt der er pT1 i primær histologien. Herr, H.W. og S.M. Donat fra Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i New York lavede i 2006 en retrospektiv opgørelse hvor i alt 710 patienter med multiple overfladiske blæretumorer (pTa og pT1) fra år 1993 til 2000 blev undersøgt med en re-TUR-B umiddelbart efter primær TUR-B og fuldt i 5 år (5) [4]. Data er opsamlet retrospektivt efter de 5 år. Formålet var, at undersøge om patologien ved en re-TUR-B kunne forudsige tidlig progression af overfladisk blærekræft (NMIBC). De vigtigste fund ved studiet er, at 69% havde resttumor ved re-resektionen, og at hovedparten af patienterne med pT1 ved re-resektion (76%) vil få hurtig sygdomsprogression til muskelinvasiv sygdom (mediantid til progression,15 mdr.: 95 % CI 12-18 mdr.), dette uafhængigt at oprindelige tumorstadie. Progressionsraten hvis der ikke er pT1 ved re-resektion var 14%. Studiet konkluderer på baggrund heraf, at såfremt der findes invasiv pT1 ved re-resektionen bør tidlig radikal cystektomi stærkt overvejes. Der bør derfor fortages en rutine re-resektion på alle patienter, der fremkommer med high-grade eller invasiv overfladisk blærekræft (pT1) ved primær TUR-B. Er der ingen tumor eller udelukkende ikke-invasiv papillær tumor ved re-resektionen anbefales BCG skylning som behandling, dette da disse patienter sjældent vil have efterladt invasiv sygdom og radikal cystektomi derfor vil være overbehandling.

Behovet for et paradigmeskift mod en mindre blærebevarende og mere aggressiv behandlingsstrategi af T1 blærekræft er belyst i flere nyere studier (17, 18). I 2018 publicerede European Urology et review på pT1 blærekræft med det formål at opdatere behandlingsanbefalingerne på området (19) [2a]. Alle kohorte studier og RTC’er udgivet mellem 1946 og 2017 omhandlende diagnosticering, behandling og prognose for pT1 blærekræft er medtaget. PRISMA diagrammet viser at i alt 122 studier indgår i reviewet, det er således det største systematiske review på området. Den samlede konklusion er, at klinisk under-staging og/eller persisterende sygdom efter den primære TUR-B ikke er unormalt. Der bør derfor foretages en re-resektion såfremt histologien viser pT1. Hvis særlige risiko faktorer er tilstede (multifokal T1, associeret CIS, tumor placering, tilbageværende T1 sygdom ved re-resektion) bør man overveje radikal cystektomi med det samme. Til de resterende hvor der vælges en blærebevarende tilgang bør de modtage BCG skyllebehandling efterfulgt af vedligeholdelses BCG. Hvis disse patienter ikke responderer på BCG, eller får recidiv/progression på behandlingen, bør der overvejes radikal cystektomi.

Se endv. retningslinjerne om muskelinvasive tumorer samt udredning og diagnose.

 

Patientværdier og – præferencer

Det vil være væsentligt at holde den onkologiske effekt af behandlingen op mod konsekvenserne af behandlingsvalg, og den heraf følgende livskvalitet hos patienterne. Behandlingsvalgets påvirkning af livskvalitet er fortsat dårligt belyst, og det er vigtigt at patienten involveres aktivt i behandlingsvalget ud fra informationer om onkologiske konsekvenser (livslang risiko for recidiv og progression) og forskellen i livsbetingelser (blærebevarende behandling vs cystektomi).

 

Rationale

Generelt er blærebevarende behandling ønskværdig, men på baggrund af ovenstående studier skal det afvejes mod risikoen for under-staging og en livslang øget risiko for progression og metastasering. Histologisk vurdering af T1 tumorer kan være vanskelig at håndtere, og radikal cystektomi vil være den rette behandling til en del af patienterne med T1 blærekræft (15). Der er derfor rationale i, at patienter med T1 blærekræft vurderes på et cystektomerende center.

At >30% af dem, der primært diagnosticeres med T1 tumorer reelt vil have en mere avanceret sygdom og omkring 12% vil have lymfeknudemetastaser på tidspunktet for cystektomi, er en betydende grad af under-staging. Set i lyset af dette, samt den gode langtidsoverlevelse efter cystektomi for T1 tumor (20, 21) anbefales det at vurdere muligheden for cystektomi umiddelbart, når der påvises andet end solitær mindre T1a tumor. Af anbefaling 2 fremgår de konkrete faktorer, som karakteriserer den øvrige gruppe af T1 tumorer, og som giver indikation for primær vurdering med henblik på cystektomi (13, 16, 22-25).

På baggrund af gennemgået litteratur anses solitære, mindre T1a tumorer, hvor der kun er overfladisk propriainvasion uden anden patologi f.eks. ledsagende dysplasi, for værende mindre aggressive end de øvrige T1 tumorer (5, 13). Det anbefales at de primært behandles med TUR-B og der bør foretages re-resektion for at sikre, at alt tumorvæv er fjernet. Det har været kutyme at foretage re-resektion efter 2–6 uger, hvilket dog kan udføres tidligere (26, 27). Manger detrusormuskulatur i primærresektatet styrker dette indikationen for re-resektion. Et større review på området fra 2019(28) konkluderer ligeledes behovet for re-resektion ved alle primære T1 tumorer, dette på trods af de risici som følger i kølvandet på en ekstra operation.

Er der ikke umiddelbart indikation for evaluering med henblik på cystektomi efter re-resektion, kontrolleres de solitære T1a med cystoskopi og urincytologi hver 4. måned i 2 år, herefter livslang årlig kontrol. Dette da T1a tumorer som udgangspunkt er høj risiko tumorer mht risikoen for progression livslangt, og det vælges derfor at kontrollere og følge disse patienter efter samme skabelon som høj risiko pTa patienter.

Skyllebehandling med BCG bør anvendes til patienter med solitære T1a tumorer. Effekten skyldes formentlig indvirkning på simultan dysplasi i blæreslimhinden. Skyllebehandling reducerer risikoen for recidiv, men ikke med sikkerhed risikoen for progression (29). For beskrivelse af behandlingseffekt og bivirkninger henvises til retningslinje om Ta og CIS.

Opstår der recidiv eller tegn på progression, foretages umiddelbart evaluering med henblik på cystektomi. På baggrund af eksisterende litteratur kan det samlet ikke anbefales at vente med radikal cystektomi til der er sikker muskelinvasion. Overlevelsen på dette tidspunkt er markant forringet i forhold til overlevelsen efter cystektomi tidligere i sygdomsforløbet.

 

Bemærkninger og overvejelser

Inddelingen i T1a og T1b er vigtig for behandlingsstrategien.

Internationalt er det først de senere år der er fokus på inddeling af T1 Tumorer i T1a og T1b.

De fleste studier omkring invasionsdybde er retrospektive opgørelser og mange har fokus alle T stadier. Antallet af studier der koncentreres omkring T1 tumorer er begrænset.  

Som det fremgår af ovenstående er vurderingen af T1 blæretumorer ved endoskopisk resektion vanskelig, med en betydelig risiko for undervurdering af stadie og dermed ukorrekt behandlingsvalg. Det er derfor vigtigt at patienterne konfereres med eller vurderes på et cystektomerende center.

Der er almindeligvis ikke indikation for at tilbyde strålebehandling til patienter med T1-tumorer, men det kan dog komme på tale i tilfælde med meget udbredte T1-tumorer, som ikke sufficient kan behandles med transurethral resektion, hvis cystektomi ikke er mulig. Varig lokal kontrol (dvs. komplet svind af blæretumor og fravær af lokalrecidiv) kan opnås hos 20-60% af patienterne med disse tumorer (30-32). Ved højt differentierede tumorer kan man, for at mindske morbiditeten, vælge kun at bestråle blæren med margin og undlade lymfeknudebestråling hos disse patienter.

Muskelinvasiv blærekræft

 

Neoadjuverende behandling

·       Præoperativ neoadjuverende kemoterapi tilbydes egnede patienter (alder < 75 år, PS 0-1, normal nyrefunktion). (A)

·       Patienter med småcellede karcinomer skal tilbydes kemoterapi inden eventuel cystektomi. (D)

·       Rutinemæssig anvendelse af adjuverende kemoterapi anbefales ikke. (B)

 

Litteratur og evidensgennemgang

Neoadjuverende behandling

Et randomiseret, ikke blindet, fase III studie fra 2011 på i alt 976 patienter, viser en sammenligning af 3 serier neoadjuvant kemoterapi med cisplatin, methotrexat og vinblastin med ingen kemoterapi til patienter, som efterfølgende får cystektomi eller kurativ strålebehandling (3) [1b]. Studiet viser en signifikant reduktion i død på 16% og en reduktion i risiko for død eller metastaser på 23% ved benyttelse af neoadjuvant kemoterapi. Studiet er valgt da det er et stort internationalt studie med inklusionskriterier, som er sammenlignelige med patienter, der behandles på institutioner i Danmark. Effekten er stabil i alle endepunkter. Studiets svaghed er at det inkluderede patienter fra 1988-95, og anvendelsen af kemoterapi hos patienter med recidiv var relativ lav og ikke velbeskrevet.

En metanalyse fra 2005 af individuelle patientdata på i alt 3005 patienter, sammenligner platin-baseret neoadjuvant kemoterapi versus ingen behandling før cystektomi eller strålebehandling (4) [1a]. Her vises ligeledes en signifikant effekt af kemoterapi med HR på 0.86 og en relativ 5-år øgning af overlevelsesraten på 5%. Metaanalysen medtager flere ældre og meget små studier. Styrken er at analysen foretages på individuelle patientdata.

Effekten af neoadjuverende kemoterapi er også undersøgt i en nyere metaanalyse fra 2016 (5) [2a]. Studiet er en metaanalyse af randomiserede fase III studier og retrospektive opgørelser. I alt indgår 3285 patienter i randomiserede studier og 1766 i retrospektiv opgørelser. Effekten af neoadjuvant kemoterapi undersøges i de randomiserede studier, og retrospektivt sammenlignes MVAC og GC. Studiet viser en signifikant effekt af neoadjuvent kemoterapi på 8% når man analyserer studier, hvor der anvendes MVAC, CMV eller GC, Der var ikke signifikant forskel på MVAC og GC i forhold til patologisk respons eller overlevelse. Studiet samtaler data fra nyere studier, og bekræfter tidligere antagelser.

Sammensætningen af den neoadjuverende kemoterapi er undersøgt i en retrospektiv multicenter opgørelse fra 2015 på i alt 212 patienter (6) [4]. Her sammenlignes effekten af neoadjuvant behandling med cisplatin, methotrexat, vinblastin og adriamycin (MVAC) med cisplatin og gemcitabin før cystektomi. Effektparameter er opnåelse af komplet respons i blæren. Der var ingen forskel i ratio af patienter med komplet respons i blæren (29 versus 31%) eller median overlevelse (36 versus 27 måneder). Studiet svækkes af at være en retrospektiv opgørelse med begrænset antal patienter, især i MVAC armen og risiko for selektion bias. Studiet understøtter imidlertid praksis.

 

Småcellede karcinomer

Der findes ingen randomiserede kliniske undersøgelser, som kan danne basis for rekommandationer for behandlingen af småcellet blærecancer. Der er i nyere tid publiceret 3 små retrospektive opgørelser af enkeltcentres erfaringer (7-9) [4]. Studierne har inkluderet henholdsvis 25, 88 og 66 patienter og har medtaget både patienter med lokaliseret sygdom og patienter med primært dissemineret kræftsygdom. De konkluderer samstemmende at den mediane overlevelse for patienter uden tegn på metastaser på diagnosetidspunktet ligger i størrelsesordenen 12 – 26 måneder, at der er tale om en aggressiv, men også kemofølsom sygdom og at prognosen på lang sigt er dårlig. Alle centre har anvendt platinbaseret kemoterapi kombineret med enten cystektomi eller kurativt doseret strålebehandling. Det er således, på basis af den foreliggende litteratur, ikke muligt at afgøre, om kirurgi eller strålebehandling er at foretrække som definitiv modalitet.

 

Adjuverende behandling

Brugen af adjuverende kemoterapi efter kurativt intenderet behandling er undersøgt i et radomiseret, ublindet fase III studie på 284 patienter med sammenligning af kemoterapi umiddelbart efter cystektomi versus kemoterapi ved recidiv til patienter med høj risiko for recidiv (10) [3b]. Resultatet viste ikke signifikant forbedret overlevelse i gruppen der fik umiddelbar kemoterapi. Studiet blev stoppet på grund af meget langsom inkludering, og antallet af patienter blev reduceret fra 660 til 284. Studiet har et relevant design og inkluderer de relevante patienter. På grund af lav inklusion er resultatet usikkert, men støtter den nuværende strategi hvor patienter ikke tilbydes adjuverende kemoterapi.

 

Patientværdier og – præferencer

Det er vigtigt at inddrage patienterne i beslutning om kemoterapi i forbindelse med operation eller strålebehandling. Patienterne skal kende risikoen for akutte og kroniske bivirkninger, samt den forventede estimerede effekt.

 

Rationale

Neoadjuverende behandling

Såvel randomiserede fase III data som en stor meta-analyse har vist, at neoadjuvant kemoterapi med et cisplatinholdigt kombinationsregime forud for radikal cystektomi eller strålebehandling kan forlænge overlevelsen signifikant hos patienter med muskelinvasiv blærecancer (3, 4). Gevinsten er i størrelsesordenen 5% (absolut overlevelsesgevinst fra 45 til 50%). Validiteten af analysen svækkes af, at der i de enkelte studier ikke er redegjort tilstrækkeligt for behandlingen af recidiv, og at kirurgien har været forskellig. Kombinationskemoterapi givet på tidspunktet for recidiv kan således muligvis udligne en del af den opnåede overlevelsesgevinst. Til patienter under 75 år i god almentilstand (PS 0-1) med stor risiko for at udvikle metastatisk sygdom (T2-T4a) er et tilbud om neoadjuverende kemoterapi dog indiceret. En retrospektiv undersøgelse har vist, at gemcitabin og cisplatin (GC) også på denne indikation synes ligeværdig med methotrexat + vinblastin + adriamycin + cisplatin (MVAC) (11).

Patienter med muskelinvasive tumorer kan således tilbydes neoadjuverende kemoterapi med 4 serier gemcitabin og cisplatin (GC). Behandlingen forudsætter foruden god almentilstand, GFR ≥ 60 ml/min, ingen væsentlig leverfunktionsnedsættelse, perifer neuropati eller hørenedsættelse. Patienten evalueres efter 3 serier med CT-scanning af abdomen og thorax for at udelukke fremkomst af metastatisk sygdom før cystektomi eller kurativt intenderet strålebehandling. Cystektomi foretages 21-42 dage efter start på sidste serie kemoterapi. GFR måles før 3. og samt efter 4. serie. Ved GFR < 50 ml/min eller toksicitet grad IV afbrydes kemoterapi og patienten henvises til operation.

Den eksisterende litteratur på området (12, 13), har ikke kunnet vise en bedret overlevelse ved præ-operativ strålebehandling for lokaliseret blærecancer. På denne baggrund anbefales behandlingen ikke.

Blærecancer som indeholder en småcellet, neuroendokrint uddifferentieret komponent (minimum 10% af tumoren) udgør få procent af de maligne blæretumorer. Disse tumorer er aggressive og metastaserer tidligt. Der findes ingen randomiserede kliniske undersøgelser, som kan danne basis for rekommandationer for behandlingen af småcellet blærecancer. Internationalt behandles sædvanligvis med kemoterapi efter samme retningslinjer, som anvendes ved behandling af småcellet lungecancer. Der foreligger på nuværende tidspunkt ikke evidens for at immunterapi har effekt småcellet/neuroendokrin blærekræft.

På baggrund af ovenstående samt de retrospektive opgørelser (7-9) anbefales derfor, at patienter med lokaliseret sygdom (T1-T4) tilbydes 4 serier kemoterapi (etoposid + carboplatin/cisplatin) efterfulgt af lokal behandling i form af cystektomi eller strålebehandling i kurativ dosering (14). Patienter med metastatisk sygdom behandles med etoposid + carboplatin/cisplatin hver 3. uge, i alt 6 serier. Ved progression < 3 måneder efter 1. linje kan 2. linje behandling med topotecan eventuelt tilbydes. Ved progression eller recidiv > 3 måneder tilbydes reinduktion med etoposid + platin.

 

Adjuverende behandling

Adjuverende kemoterapi til højrisikopatienter (pT3+ og/eller N+) er kontroversiel. Et randomiseret fase III studie har vist forlænget progressionsfri overlevelse men ikke signifikant forlænget samlet overlevelse. Hverken randomiserede forsøg eller meta-analyser har således indtil videre været i stand til at begrunde rutinemæssig anvendelse af adjuverende kemoterapi (10, 15, 16), hvorfor dette ikke anbefales.

 

Bemærkninger og overvejelser

Det skal vurderes på et cystektomerende center om der er indikation for neoadjuverende kemoterapi. Forløbet kræver tæt samarbejde mellem onkologisk afdeling og cystektomerende afdeling mhp evt afbrydelse af den neoadjuverende kemoterapi og overvågning af komplikationer, der har betydning for den forestående kirurgi.

Da systemisk kemoterapi som første valg ved formodet lokaliseret sygdom, har vist lav forekomst af komplet respons, kan denne behandlingsstrategi ikke anbefales på nuværende tidspunkt (17, 18).

Cystektomi

·       Radikal cystektomi evt. forudgået af neoadjuverende kemoterapi er førstevalgsbehandling hos patienter med muskelinvasiv blærekræft (T2-T4a, N0-1, M0). (B)

·       Der foretages lymfeknude exairese fra aorta bifurcaturen til symfysen. (B)

·       Indgrebet kan udføres åbent eller robot-assisteret. (A)

·       Nervebesparende/vaginalbesparende indgreb kan udføres hos selekterede patinter mhp at bevare seksuel funktion. (B)

·       Partiel cystektomi kan overvejes ved urachus tumor. (B)

 

Litteratur og evidensgennemgang

Radikal cystektomi

Der foreligger ingen RCT’er, men flere metaanalyser tyder på en marginal bedre overlevelse efter cystektomi sammenlignet med trimodal terapi (TMT) og strålebehandling (19-21). I en metanalyse over retrospektive data, hvor det onkologiske outcome efter radikal cystektomi (5163 patienter) sammenlignes med TMT behandling (1536 patienter) fandtes ingen signifikant forskel på 10 års overlevelsen, henholdsvis 30% og 35%. Grupperne i de to behandlingsarme synes identiske bortset fra øget anvendelse af neoadjuverende kemoterapi i TMT gruppen (19)[2b]. Et lignende systematisk review over retrospektive studier fandtes ingen signifikant forskel på 5 års overlevelse efter radikal cystektomi (56 %) og TMT (55 %) (20) [2b]. Endelig har et retrospektivt men matchet studie med 1683 patienter i hver gruppe vist en marginalt bedre overlevelse efter 5 år i cystektomi gruppen (38 %) sammenlignet med TMT gruppen (30 %) (21) [2a].

 

Lymfeknudeexairese

Ved radikal cystektomi foretages lymfeknude exairese. Omfanget af exairesen er ikke endeligt afklaret men flere studier tyder på at en udvidelse af exairesen (super extended) ikke bedrer overlevelsen (22-24).

Et nyligt randomiseret multicenter studie (22) [1b], der sammenlignede limited versus superextended lymfadenectomi hos patienter med stadium pT1 – pT4a blærecancer viste ingen forskel i 5-års recidiv fri overlevelse, som var henholdsvis 59 % og 65 %. Desværre havde flere i limited gruppen N+ sygdom, hvilket er en bias. Studiet ekskluderede patienter som havde fået neoadjuverende kemoterapi.

Et systematisk review fra 2014 inkluderede i alt 19793 patienter. Studierne var retrospektive med sammenlignelige grupper. Metaanalyse var ikke mulig. Konklusivt fandtes at enhver lymfeknude exairese er bedre end ingen, samt at der ikke var bedre overlevelse ved superextended sammenlignet med extended exairese (25) [3a].

 

Robotassisteret radikal cystektomi (RARC)

Der foreligger aktuelt 5 randomiserede studier der sammenligner åben cystektomi med robotassisteret laparoskopisk cystektomi, vi refererer her til det nyeste og største.

Parekh et al beskriver i lancet 2018 resultatet af RAZOR studiet der er et randomiseret open label non inferiority fase 3 studie (26) [1b]. Der er tale om et multicenter studie udført mellem 2011 og 2014 med 350 initialt randomiserede patienter, hvoraf 17 i robotarmen og 21 i den åbne arm ikke fik udført den planlagte operation. Dette efterlod 150 pt i robot armen og 152 i den åbne arm. Alle patienter havde T1-4,N0/1,M0 og patienterne blev centralt randomiseret for at mindske risikoen for ubalance mellem de enkelte centre, urinafledninger og tumorstadie. Urinafledningerne i robotarmen blev foretaget åbent. Det primære endpoint var 2 års progressionsfri overlevelse, og den var ikke signifikant forskellig med 72,3% (95% CI; 64,3-78.8) i robotarmen mod 71.6%(95% CI; 63,6-78,2) i den åbne arm. Progressionsfri overlevelse relaterede sig til T-stadiet, positive kirurgiske marginer samt til om der var lymfeknudemetastaser. Der var signifikant lavere blodtab (300 vs 700ml), transfusionsionsrate (13% vs 34%) samt indlæggelsestid (6 vs 7 dage) i robotarmen, mens der var signifikant kortere operationstid (428 vs 361min) i den åbne arm. Der var ikke signifikant forskel på kompilationer i henhold til Clavien gradering.

 

Urachus tumorer og tumorer i divertikel

Der foreligger ingen randomiserede studier på behandlingen af urachuscancer, men et retrospektivt database studie fandt at ud af 420 pt med urachuscancer, havde 40% en lokaliseret cancer mens de resterende havde avanceret eller metastatisk sygdom (27) [2c]. Alligevel fik >85% af patienterne en eller anden kirurgisk behandling, hvoraf 52% fik foretaget partiel cystektomi, og resten fik udført radikal cystektomi. Der var ikke forskel i overlevelse i forhold til behandlingerne. Generelt har disse patienter en dårlig prognose med en 5 års overall survival på 51%.

Behandlingen af cancer i blæredivertikler er ikke undersøgt ved randomiserede studier, men et enkelt nyt retrospektivt database studie, hvor 115 pt med urothelial cancer i et divertikel indgik (28) [2b]. Heraf fik 81 patienter foretaget radikal cystektomi (80% inkl LN dissektion) og 34 patienter partiel cystektomi (60% inkl LN dissektion). Der var ikke signifikant forskel om pt havde fået neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi eller om de fik strålebehandling før eller efter den kirurgiske behandling. Opgradering af T stadiet til > T2 sås hos 55% af patienterne, der var vurderet til at have Ta, Tis eller T1, flest i gruppen der blev radikalt cystektomerede, hvilket formentlig skyldes selektionsbias.  Man finder sammenlignelige 5 års metastasefri overlevelse, 62% i cystektomigruppen og 66% i partiel cystektomigruppen.

 

Nervebesparende og vaginalbesparende cystektomi

I et review inkluderende 12 studier fandtes signifikant bedre post-operativ potens, når der blev udført seksual bevarende cystektomi frem for konventionel radikal cystektomi (29) [3a-]. I alt indgår 1098 pt (823 i intenventionsgruppe og 275 i kontrolgruppe). Heraf var kun et studie et randomiseret klinisk studie. Hovedparten af patienterne havde præoperativt bevaret seksualfunktion, og havde lokaliseret blærecancer uden tumor i blærehals/urethra. Der blev anvendt forskellige typer af seksualbevarende teknik; prostatabevarende, kapselbevarende, vesikelbevarende og nervebevarende cystektomi. Prostatacancer var udelukket vha TRUS i alle tilfælde undtagen de nervebevarende teknikker.  Der var ikke forskel på recidiv frekvensen eller overlevelse i de to grupper mens bevaret potens sås hos 30-80% af patienter uanset typen af seksualbevarende operation. Studierne er dog meget varieret udført og nogen sikker konklusion kan ikke udledes.

Med henblik på undersøgelse af bevarelse af kvindeligt seksualliv er lavet et review i 2017 af Vesikimäe et al. Heri indgår 7 ikke randomiserede studier med i alt 874 patienter, der blev cystektomeret med eller uden bevarelse af forreste vaginal væg. Seksual funktionen blev rapporteret genoptaget 6 måneder efter operationen hos 86 % af 194 patienter, hvor forreste vaginal væg var bevaret (30) [3a-].

 

Patientværdier og – præferencer

Morbiditet efter cystektomi omfatter blødning, sårruptur, absces/lymfocele, DVT, ileus, og lækage fra tarm-anastomose eller ved urinafledningen, samt stenosering af ureteres implantations steder. Desuden må det påregnes, at sexualfunktionen påvirkes (se senere). Patienterne bør informeres om dette, men også at cystektomi medfører de bedste overlevelses chancer. Den helbredsrelateret livskvalitet efter cystektomi har vist sig ganske god (31).

 

Rationale

Radikal cystektomi

Radikal cystektomi med lymfeknude exairese anses som den mest effektive behandling af muskelinvasiv blærekræft. Alternativer til radikal cystektomi er i prioriteret rækkefølge: TMT (trimodal terapi med maksimal TUR-B, kemobehandling/radiosensitizer samt ekstern strålebehandling), kurativt intenderet strålebehandling eller TUR-B alene. Til patienter hvor kurativ behandling ikke kan tilbydes grundet almentilstand, kan pallierende behandling tilbydes, oftest som pallierende strålebehandling. På baggrund af litteraturen gennemgået ovenfor (19-21) tyder det på, at der er en marginal onkologisk gevinst ved radikal cystektomi sammenlignet med andre behandlingsmodaliteter, og indgrebet anbefales således fortsat som det primære behandlingstilbud, forudgået af neoadjuverende kemoterapi hos de patienter, der er egnede.

Hovedindikationen for radikal cystektomi ved muskelinvasiv blærekræft er ved stadium pT2-4a, N0-1, M0. Endvidere kan cystektomi være indiceret ved resttumor efter kemo og/eller strålebehandling, såkaldt salvage cystektomi, ved egnede patienter. Palliativ cystektomi kan i sjældne tilfælde være indiceret trods avanceret og/eller metastatisk sygdom.

Grundet indgrebets størrelse og mulige morbiditet skal patienter, der tilbydes cystektomi, skal være i rimelig god almentilstand med performance 0-2. Større alkoholforbrug eller dårlig leverfunktion er kontra-indicerende for indgrebet. Nedsat nyrefunktion (se-creatinin > 150) er kontra-indicerende for neo-blære og pouch anlæggelse. Endvidere kan cancer sygdom i andre organer være en relativ kontra-indikation.

Påvises CIS eller carcinom i urethra foretages total urethrectomi i samme seance.

Indikationen for cystektomi ved ikke-transitiocellulære blære tumorer følger samme retningslinier som ovenfor. Patienter med småcellede, neuroendokrin blæretumor skal dog tilbydes kemobehandling inden eventuel cystektomi (se ovenfor under ”neoadjuverende behandling”, ”småcellede karcinomer”).

 

Lymfeknudeexcairese

I forbindelse med cystektomi foretages exairese af de lokale lymfeknuder, hvis det er teknisk muligt. De lokale lymfeknuder er defineret ud fra flg afgrænsninger:

-                        Kranielt: Aortabifurkaturen,

-                        Lateralt: n. genitofemoralis,

-                        Anteriort: Symfysen og ligg. Inguinales,

-                        Inferiort: Bækkenbunden

-                        Og posteriort inkluderende de præsakrale lymfeknuder

Exairesen foretages med henblik på dels en diagnostisk stadieinddeling og dels terapeutisk ved patienter med få tumorpositive lymfeknuder (32, 33) Omfanget af exairesen har været debatteret. På baggrund af ovenfor gennemgået litteratur fastholdes anbefaling om extended lymfeknude exairese.

 

Robotassisteret radikal cystektomi (RARC)

I de 5 randomiserede studier som foreligger mellem åben og robot-assisteret cystektomi (26, 34-37) indgår i alt 609 patienter, som i robot armen alle blev urinafledt ekstracorporalt. Et systematisk review forventes i nær fremtid. Overordnet blev der ikke påvist forskel i tid til udskrivelse, komplikationer eller onkologisk outcome. Der var signifikant mindre blødning i robot armen, ca ½ l, og signifikant længere operationstid.

Det anbefales på baggrund heraf at radikal cystektomi kan udføres som åbent indgreb eller robot assisteret og ved sidstnævnte oftest med intracorporal afledning. I DK udføres omkring 70 % af alle radikale cystektomier som robot assisteret. Der er ikke kontraindikationer mod at gennemføre indgrebet robot-assisteret, men tidligere abdominale indgreb og tarmstomier kan vanskeliggøre proceduren. Indgrebet er derimod velegnet til adipøse patienter.

Operation i stejlt Trendelenburgs leje kan gennemføres så længe der holdes en væskebalance på 0 (38). Man bør dog overveje en anden operationsmetode hos patienter med forhøjet intrakranielt eller intraokkulært tryk.

 

Urachus tumorer

Urachus tumorer kan, hvis den øvrige blæreslimhinde er uden tumor eller dysplasi, behandles med partiel cystektomi som alternativ til regelret radikal cystektomi. Størrelsen af tumorbyrden og den efterladte blærekapacitet har naturligvis betydning for valg af behandling.

Behandlingen af urachus cancer er relativt dårligt belyst, men ved lokaliseret tumor kan der foretages lokal resektion af urachus og den tumorbærende del af blæren uden at dette forringer overlevelsen i forhold til hvis patienterne behandles med radikal cystektomi (27).

 

Nervebesparende og vaginalbesparende cystektomi

Hos udvalgte yngre patienter med ønske at bevare et aktivt seksualliv efterspørges nervebevarende eller vaginalbevarende cystektomi.

Hos mænd fjernes prostata og vesiculae seminales sammen med blæren ved konventionel, radikal cystektomi. Cystektomien kan laves nervebesparende (29), men anses mindre radikalt, hvorfor det kun anbefales til tumor stadier, hvor tumor er begrænset til blæren (<pT2), og hvor man eventuelt kan tillade begrænset lymfeknudeexairese.

Hos kvinder fjernes vanligvis forreste vaginal væg ved cystektomi. Denne del af vagina kan bevares som standard ved anlæggelsen af neoblære. Om det ønskes, kan forreste vaginal væg også bevares ved andre afledninger, med henblik på at lette genoptagelsen af sexuallivet(30). Indgrebet anses for mindre radikalt og kan derfor ikke anbefales ved store tumorer eller med tumorbyrde i blærebund eller hals.

Der forelægger ikke god evidens for at foretage sexualbevarende cystektomi hos hverken mænd eller kvinder og indikationen for dette må i hvert enkelt tilfælde overvejes nøje i forhold til risikoen for recidiv.

 

Bemærkninger og overvejelser

Tumorbærende blæredivertikler kan, hvis den øvrige blæreslimhinde er uden tumor eller dysplasi, behandles med partiel cystektomi som alternativ til regelret radikal cystektomi. Cancer i blæredivertikler udgør ca 1 % af alle blærecancere. Prognosen er dårlig, da blæredivertikler i de fleste tilfælde ikke indeholder muskulatur, dvs at invasive tumorer lettere gennemvokser divertikelvæggen, og således ender med stadium pT3. I det retrospektive studie gennemgået ovenfor findes ingen forskel på 5-års overlevelsen partiel cystektomi vs radikal cystektomi, men studiet er for lille til at drage valide konklusioner, hvorfor man må anbefale at indikationen for partiel cystektomi hos patienter med divertikeltumorer overvejes nøje (28).

Urinafledning i forbindelse med cystektomi

·       Der kan anlægge følgende urinafledninger: (C)

o   Urostomi (Bricker-afledning/conduite)

o   Neoblære: Ileum blære anastomoseret til Urethra. Tømmes med bugpressen eller ren intermitterende selv-kateterisation (RIK)

o   Pouch: Tildannet tarmblære med kontinent tømmekanal. Tømmes ved RIK

o   Uretero-cutaneostomi: Sjældent anvendt, primært hos ældre én-nyrede patienter

 

Litteratur og evidensgennemgang

I et større review fra 2015 har der ikke kunne påvises sikre forskelle i livskvalitet mellem de forskellige afledningsmetoder (39)  [4].Der er inkluderet engelsksproget litteratur publiceret i årene fra 1990 til 2014 på QOL og analyserne er lavet ud fra min ét valideret QOL-spørgeskema. I alt indgår 21 studier (2285 patienter). De mest brugte spørgeskemaer var SF-36, EORTC QLQ-C30 og FACT BL (10, 8, 5 studier respektivt). Ingen af studierne var RCT’er og kun 4 studier var prospektive. 16 studier reporterede ingen forskel I QOL ml de forskellige typer af urinafledning. 4 studier viste en let bedret livskvalitet hos patienterne med neoblære – to af disse studier var lavet på yngre patienter I bedre almen tilstand. Et studie reporterede bedre livskvalitet i ileal conduit (urostomi) patienterne.

 

Patientværdier og – præferencer

Der foreligger ingen randomiserede studier af livskvaliteten efter de forskellige typer af urinafledning, men flere opfølgende studier viser samstemmende, at generel livskvalitet, i form af psykologiske, sociale, fysiske og funktionelle aspekter, er gode uanset valg af urinafledning (40).

En række forhold kan influere på valget af urinafledning: Patientens alder, co-morbiditet (specielt nyrefunktion), tumorlokalisation i blæren (især blærehalsområdet), om patienten kan og vil foretage RIK (ren intermitterende selv-kateterisation), tidligere tarmkirurgi, inflammatorisk tarmsygdom, tidligere strålebehandling mod nedre abdomen, evt. urethrastriktur samt kontinensforhold. En vigtig faktor ved valg af urinafledning bør dog være patientens præference.

 

Rationale

Antallet af urostomier har været stigende gennem de sidste 10-15 år, formentlig grundet indførelsen af robot-assisteret cystektomi (41). Det er en veletableret metode, hvis største ulempe er af kosmetisk karakter. Der anvendes ca 15 cm af terminale ileum. En væsentlig komplikation til urostomi er parastomalt hernie, som optræder hos 15-20 % (42).

Orthotop neoblære tildannes af ca 50 cm af terminale ileum. Blæren tømmes med bugpressen eller RIK. De fleste patienter opnår fuld kontinens i vågen tilstand, men kun omkring 50 % opnår kontinens under søvn. En af de væsentligste komplikationer ved neoblære er pyelonefrit, formentlig grundet mangelfuld tømning.

Urin-pouch er en mere kompliceret procedure at udføre, og kan vanskeligt udføres robot-assisteret med intracorporal afledning. Der anvendes typisk hø. colon halvdel samt til tømmekanalen ca 10 cm af terminale ileum. Pouchen skal tømmes ca hver 4. time. Stort set alle vil være kontinente både dag og nat. Der kan specielt i opstartsfasen være problemer med indførelsen af kateterne. De væsentligste komplikationer er tendens til stendannelse og stenosering af tømmekanalen, og en del vil have behov for re-operation i sen- forløbet.

Ureterocutaneostomier anvendes sjældent og primært til ældre og skrøbelige patienter med kun en nyre.

Der har ikke været påvist sikre forskelle i livskvalitet mellem de forskellige afledningsmetoder selv i større review (39). Valget af urin-afledning bør primært følge patient ønsker. Der skal dog tages hensyn til onkologiske og nyrefunktionsmæssige aspekter, især ved kontinente afledninger.

 

Bemærkninger og overvejelser

Urin-afledning med anvendelse af tarm-segment kan i relativt sjældne tilfælde føre til metaboliske forstyrrelser, primært hypercloræmisk metabolisk acidose og vitamin B12 mangel (43).  Endvidere er der øget risiko for påvirkning af nyrefunktionen, enten på baggrund af uretero-entero stenose eller på infektiøs baggrund (44, 45). Biokemisk opfølgning bør derfor omfatte venøs syrebase status, B12, creatinin samt hæmoglobin måling.

Opfølgning efter cystektomi med urinafledning

·       Alle patienter undersøges efter ca. 4 mdr., 12 mdr. og 24 mdr. med CT-scanning af thorax og abdomen. (D)

·       Patienter med udbredt CIS i den fjernede blære eller CIS i ureter undersøges efter 4 mdr., 12 mdr., 24 mdr. og 36 mdr. med CT-scanning af thorax og abdomen og desuden med udskillelses-fase eller tilsvarende ved alle CT-scanninger. (D)

·       Højrisiko patienter (pT3N0 el. pTxN1-3) samt patienter med småcellet karcinom undersøges med yderligere to CT-scanninger af thorax og abdomen inden for de første 2 år, eksempelvis efter 8 mdr. og 18 mdr. (D)

·       Årlig blodprøveopfølgning livslangt med hæmoglobin, se-creatinin, standard bicarbonat og cobalamin (B12) af cystektomerede patienter anbefales. (D)

 

Litteratur og evidensgennemgang

Flere større retrospektive studier (op til 1599 patienter) viser signifikant, men marginal bedre overlevelse hos asymptomatiske patienter med recidiv fundet ved planlagte rutinemæssige kontrol CT scanninger  (46-48)[3b]. Et andet studie med tæt klinisk og billeddiagnostisk opfølgning hos 1,270 patienter fandt ingen bedring i overlevelse af tidlig detektion af asymptomatisk recidiv (49)[3b].

I et retrospektivt studie fra USA med 2,010 patienter konkluderes at billeddiagnostik udgør den største udgift under ikke-standardiseret opfølgning, uden at der kan påvises gavnlig effekt på overlevelse (50)[3b].

Der er i litteraturen ikke fundet studier som kan vise, hvad det optimale interval for CT scanninger, eller hvor længe patienterne skal følges op med scanninger, Der er heller ikke fundet studier af god kvalitet, som kan vise hvor ofte eller hvor længe patienter skal kontrolleres klinisk eller med blodprøver efter urinafledning.

 

Patientværdier og – præferencer

Det er ikke systematisk undersøgt, om der hos cystektomerede patienter er præference for den nuværende anbefalede standard onkologiske og funktionelle follow-up eller “patient-triggered” care med åben tilgang til opfølgning baseret på patienters symptomer og behov.

 

Rationale

Onkologisk opfølgning har til formål at påvise recidiv, for om muligt at instituere en behandling. Til dette formål anvendes typisk CT af thorax og abdomen. Der er imidlertid ikke sikker evidens for at hyppige CT scanninger på asymptomatiske patienter forbedrer overlevelsen. En tæt klinisk opfølgning med blod og urin prøver samt symptomatisk gennemgang synes ligeledes at have en positiv indvirkning på overlevelsen. Der findes ingen prospektive undersøgelser som systematisk registrerer symptomer hos patienter med eller uden recidiv, eller som kan påvise at tidlig detektion af recidiv bedrer overlevelse eller livskvalitet. Da dette område er uafklaret anbefales fortsat CT scanninger i opfølgningen.

Der er markant mindre risiko for recidiv ved lokaliseret tumor (<pT2N0) end ved lokal avanceret tumor (>pT3a og/eller N+) (48, 51). Hyppigheden af billeddiagnostik i opfølgningen bør derfor tilpasses efter dette. De fleste recidiver optræder indenfor de første 2 år efter radikal behandling, hvorfor den billeddiagnostiske opfølgning bør centreres om denne periode.

Der anbefales CT af thorax og abdomen efter 4-6 mdr, efter 12 mdr og efter 24 mdr ved lokal avanceret tumor. Ved lokal avanceret tumor anbefales undersøgelsen gennemført efter 4-6 mdr, 12 mdr, 18 mdr, 24 mdr samt efter 36 mdr. Hyppigheden kan altid individualiseres.

Ved udbredt CIS i blæren eller svær dysplasi i ureteres bør CT scanningen suppleres med afløbsfase (CT-urografi), og undersøgelserne kan ud fra individuel vurdering fatsættes.

Metabolisk og renal kontrol anbefales livslangt i form af blodprøver med måling af hæmoglobin, se-creatinin, standard bicarbonat og cobalamin (B12) (52).

Idet over 90% af betydende ureteranastomose-stenoser udvikles inden for 2 år efter cystektomi, er billeddiagnostisk kontrol af afløbet kun indiceret i denne periode. Dette kan omfatte renografi eller CT-scanning i forbindelse med onkologisk kontrol.

 

Bemærkninger og overvejelser

Der er ingen særlige bemærkninger eller overvejelser.

 

Kurativt intenderet strålebehandling

·       Strålebehandling kan tilbydes til patienter med T2 til T4a-tumorer med N0-N1, og uden tegn på fjernmetastaser (M0) med PS 0-2. Patienter skal klinisk og billeddiagnostisk udredes som patienter til cystektomi. (C)

·       Til patienter i god almentilstand (performancestatus 0-1, under 75 år i biologisk alder) kan konkomitant kemoterapi med mitomycin og 5-floururacil overvejes. [A]

·       Der gives typisk i alt 30-32 behandlinger af 2 Gy med 5 behandlinger om ugen dvs. en samlet behandlingstid på minimum 6 uger. (C)

·       Opfølgning efter radikal strålebehandling inkluderer cystoskopi (efter 3 mdr. (med biopsi) og herefter hver 4. md. og efter 2 år årligt) og CT scanning (efter 4, 12 og 24 mdr). (D)

·       TMT (Trimodal terapi med maksimal TUR-B, kemobehandling/ radiosensitizer samt ekstern strålebehandling), kan tilbydes selekterede patienter. (C)

 

Litteratur og evidensgennemgang

Kurativt intenderet strålebehandling

Med det formål at undersøge effekten af kurativt intenderet strålebehandling blev der i 1997 lavet en dansk, retrospektiv opgørelse i en kohorte af patienter > 75 år behandlet i perioden 1976-1992 (53) [4]. i alt indgår 94 konsekutive patienter. Resultatet viser en 5-års overlevelse på 7%, 25% hos patienter med T2 og god almen tilstand. Studiet repræsenterer dansk behandlingsstrategi, hos patienter hvor cystektomi ikke blev foretaget i den pågældende aldersgruppe i perioden (i dag foretages cystektomi på patienter > 75 år). Teknikken ved strålebehandling i studiet er forældet.

340 konsekutive patienter fra én institution i Canada indgik i 2007 i en retrospektiv opgørelse over long-term outcome af strålebehandlet blærekræft (54) [4]. 247 fik strålebehandling alene. 10-års overlevelsen var på 19%. Strålebehandling var 1. valg og 30% bevarede blæren. Effekten afhang af tumor stadie og størrelse. Resultaterne kan ikke direkte overføres til Danmark pga behandlingsstrategi.

Effekten af strålebehandling alene vs strålebehandling og samtidig kemoterapi er undersøgt i et randomiseret fase III studie på 360 patienter og publiceret i 2012 (55) [1b/4]. Studiet dokumenterer 5-årsoverlevelsesrate efter strålebehandling alene på 35% og efter strålebehandling og samtidig 5-FU og mitomycin C på 48% (p=0.16). Der findes en signifikant reduktion af lokal recidiv ved samtidig kemoterapi (HR 0,68, P=0.0.3). Studiet konkluderer at synkron kemoterapi med 5-FU og mitomycin C kombineret med strålebehandling på 64 Gy forbedrer chancen for lokal kontrol ved lokaliseret blærecancer uden at øge bivirkninger. Studiet er det største rapporterede randomiserede studie med denne behandling. Svagheden er at selektion af patienter kan være anderledes end i DK. Evidensnivau for benyttelse af synkron kemoterapi i studiet er 1b. Evidensen for dosis af strålebehandling er 4.

I 2007 er publiceret en retrospektiv opgørelse hvor man har vurderet resultaterne af stråleterapi som monoterapi ved muskelinvasiv blærecancer  (54) [4]. Der indgår i alt 340 konsekutive patienter fra en institution. 247 fik strålebehandling alene. 10-års overlevelse var på 19%. Strålebehandling var 1. valg og 30% bevarede blæren. Effekten afhang af tumor stadie og størrelse. Resultaterne kan dog ikke direkte overføres til Danmark da den danske behandlingsstrategi er anderledes.

 

Trimodal terapi

Der foreligger ingen RCT studier hvor TMT sammenlignes med radikal cystektomi. I flere database opgørelser har selekterede patientserier stort set samme overlevelse efter TMT som efter radikal cystektomi (41, 56, 57). Dette gælder bl.a. en prospektiv indsamlet dataopgørelse publiceret i 2019 (57) [4]. Her følges i alt 90 patienter, diagnosticeret med muskelinvasiv blærekræft fra 1990 – 2016 i tre forskellige TMT protokoller som alle kombinerer maksimal transurethral resektion af blære tumor (mTUR-BT), strålebehandling (RT) og cisplatin-baseret kemoterapi. Raten for blærebevarelse var 79%, overall survival 43,2%, cancerspecifik overlevelse 76,3% og metastasefri overlevelse 79,2%. Der blev ikke observeret signifikant forskel interne mellem de tre forskellige protokoller af TMT. Forfatterne konkluderer at tiårs-resultaterne tyder på, at blærebesparende behandling er en succesfuld tilgang til muskelinvasiv blærekræft hos udvalgte patienter. Dog har studiet en lille prøvestørrelse og rekrutterings bias. Lang rekrutteringstid og den heterogene kohorte med brug af 3 forskellige behandlingsprotokoller tilføjer nogle usikkerheder ift analyse.

 

Patientværdier og – præferencer

Patienter, som ikke er egnet til operation, tilbydes strålebehandling. Da alternativet er lindrene behandling, foretrækker patienterne ofte at tage i mod behandling. Patienterne skal inddrages i beslutningen og informeres om bivirkninger og senskader.

 

Rationale

Kurativt intenderet strålebehandling

På baggrund af litteraturgennemgang konkluderes, at strålebehandling kan anvendes til patienter med T2 til T4a-tumorer med enten ukendt N-status (Nx) eller med N0-N1, og uden tegn på fjernmetastaser (M0). Kurativt intenderet strålebehandling er ikke førstevalg til patienter der kan tilbydes cystektomi. Patienterne skal have en acceptabel almentilstand (performance status 0-2). Aldersmæssigt er der ingen specifik øvre grænse for strålebehandling (53).  Adenokarcinomer eller planocellulære karcinomer kan også tilbydes strålebehandling, hvis cystektomi ikke er mulig.

Ved kurativ strålebehandling til patienter i god almentilstand (performancestatus 0-1, under 75 år i biologisk alder) kan synkron kemoterapi med mitomycin og 5-floururacil overvejes. Kombinationen har vist at øge den lokoregionale kontrol signifikant (55). Dog øges den akutte gastrointestinale toksicitet.

Bivirkninger ved kurativ strålebehandling vil være afhængige af størrelsen af feltet og patientens almentilstand. Akutte bivirkninger fra gastrointestinalkanalen ses hos op til 75% i form af kvalme, diarre, mavesmerter og inkontinens for fæces. Bivirkningerne opstår 1-2 uger inde i strålebehandlingen og aftager 2-4 uger efter strålebehandlingen. Bivirkninger fra urinvejene ses hos op til 50% med dysuri (13%), utethrastriktur, pollakisuri, smerter og blærekramper. Huden i det strålebehandlede område kan blive rød, hævet og væskende og med tiden endda fibrøs. Træthed er almindeligt forekommende under strålebehandling (53, 58, 59).

En del patienter får kroniske bivirkninger fra tarmen med hyppig afføring (50 %), tynd afføring (32 %), og afføringsinkontinens (19 %) (58).

Der er desuden 40-50% risiko for at udvikle erektiv dysfunktion efter strålebehandling og hos ca. 5% af patienterne udvikles alvorlige senkomplikationer som skrumpeblære, ileus og fistler (58, 59).

Der er aldrig gennemført randomiseret fase III undersøgelse, som direkte sammenligner primær kurativt intenderet strålebehandling med cystektomi. Retrospektive sammenligninger af historiske data vil være påvirkede af selektionsbias, idet strålebehandlede kohorter ofte vil indeholde patienter som på grund af comorbide tilstande vil være fundet uegnede til cystektomi. Der foreligger enkelte, randomiserede studier som sammenligner præoperativ strålebehandling og cystektomi med radikal strålebehandling. En metaanalyse af disse har vist en overlevelsesgevinst ved cystektomi (5 års overlevelse 36 vs 20%) (60). Det er således den almindelige opfattelse ud fra de foreliggende data, at sandsynligheden for lokalkontrol og langtidsoverlevelse er lavere ved strålebehandling end ved radikal kirurgi, hvorfor cystektomi bør vælges hvor det tåles.

 

Opfølgning efter kurativt intenderet strålebehandling

Efter kurativ strålebehandling bør patienter i god almentilstand kontrolleres endoskopisk og billeddiagnostisk. Formålet med kontrol er at opdage inkomplet behandlingsrespons, lokalt blærerecidiv (risiko min. 30 %) eller fjernmetastasering. Ved udelukkende lokalt blærerecidiv uden påviselig spredning kan selekterede patienter tilbydes radikal behandling i form af cystektomi. Den onkologiske opfølgning sigter desuden mod at detektere lokal- eller fjernrecidiv tidligt mhp. bedst mulig effekt af kemoterapi. Blærekontrol foretages med cystoskopi. Første kontrol foretages ca. 3 måneder efter endt strålebehandling i generel anæstesi mhp bioptering for at dokumentere respons på behandlingen. Hvorvidt tilbageværende tumorvæv er vitalt kan sjældent bedømmes sikkert før denne kontrol. Det anbefales, at cystektomiegnede patienter kontrolleres første gang på højt specialiseret afdeling (cystektomerende center), idet inkomplet behandlingseffekt vil indicere udredning mhp cystektomi. Efterfølgende kontroller kan udføres som ambulant fleksibel cystoskopi udført i lokalanæstesi. Cystoskopikontrol anbefales hver 4. måned i 2 år. Herefter årlig kontrol.

Opfølgning mhp fjernmetastasering foretages som CT-scanning af thorax-abdomen og bækken. Det anbefales, at der foretages CT-scanning efter 4 mdr, 12 mdr og 24 mdr i lighed med regimet efter cystektomi.

Der foreligger ikke litteratur på opfølgningsregimet efter kurativt intenderet strålebehandling. Det anses for værende almindelig sund fornuft at kontrollere patienterne med henblik på bedst mulig overlevelse, og det forventes ikke at der kommer til at ligge evidens på området. Derfor er ovenstående anbefaling en motherhood statement.

 

Trimodal terapi

Trimodal terapi (TMT) består af kirurgi (TUR-B), radiosensiteser (kemoterapi eller hypoksimodulatorer) samtidig med strålebehandling. Behandlingen anses som kurativ ved lokaliseret blæretumor. Trimodalterapi kan kombineres med neoadjuverende kemoterapi, som dog kan reducere gennemførligheden af konkommitant kemoradioterapi (CRT).

Alle onkologiske centre i DK tilbyder CRT med Mitomycin C (MMC) og 5-floururacil (5FU). Der gives 1 infusion MMC første mandag under strålebehandling samt kontinuerlig 5FU infusion over 5 dage i samme uge og 3 uger senere.

Fordelen ved TMT er bevarelse af blæren (blærebevarelse hos ca 80% (57)). Patienterne må dog selekteres, idet det er et krav at der kan udføres radikal TUR-B og at den øvrige blæreslimhinde er uden forandringer. Samtidig bør der informeres om, at der er begrænset evidens for om TMT er ligeså effektiv som radikal cystektomi.

 

Bemærkninger og overvejelser

Den kurativt intenderede strålebehandling gives almindeligvis med 3D teknik. Der gives typisk i alt 32 behandlinger med 5 behandlinger om ugen dvs. en samlet behandlingstid på godt 6 uger. Strålebehandlingen doseres typisk med 64 Gy (2 Gy per behandling) til blæren med margin samt eventuelle involverede lymfeknuder. Medbestråling af bækkenets ikke klinisk involverede lymfeknuder (til promontoriet) kan overvejes og gives da 50 Gy (1.65 Gy per behandling).

Det er forventningen, at nye teknologiske muligheder for billedvejledt strålebehandling og computerassisteret behandlingsplanlægning, som er taget i brug inden for de seneste år, vil nedbringe bivirkningerne som følge af stråling. Umiddelbart er der dog intet der tyder på, at dette vil ændre anbefalingerne for kurativt intenderet behandling af lokaliseret blærekræft.

 

Hvis radikal behandling ikke er mulig

·       Lokal behandling med TUR-B anbefales kun til patienter, der pga. co-morbiditet skønnes uegnet til mere radikal, kurativ intenderet behandling. (D)

·       Systemisk kemoterapi uden efterfølgende cystektomi eller strålebehandling anbefales ikke ved formodet lokaliseret sygdom. (B)

 

Litteratur og evidensgennemgang

I 2010 er lavet et review af litteraturen vedr. de aktuelle problemer med definitionen af ældre, opsummering af resultater af de mest almindelige behandlingsmuligheder for ældre patienter med muscle-invasive bladder cancer (61)[3a]. Der skelnes her mellem den litteratur, der bruger kronologisk alder, og den, der beskæftiger sig med funktionelle vurderinger. De vigtigste pointer og resultater er listet herunder:

                       Vurdering af funktionel alder er mere meningsfuld end den kronologiske alder ift. behandlingsvalg, især ved muskelinvasiv blærekræft.

                       Resultater i form af livskvalitet, er sandsynligvis lige så vigtige for ældre patienter som overlevelse. Radikal cystektomi giver sandsynligvis den største overlevelsesgevinst hos ældre patienter med muskelinvasiv blærekræft, selvom graden af lymfeknudefjernelse er mindre.

                       Komorbiditet er sandsynligvis en bedre prædiktor for komplikationer efter radikal cystektomi end alderen alene.

                       Strålebehandling med eller uden kemoterapi kan anvendes til ældre patienter med muskelinvasiv blærekræft; dog litteratur er begrænset til vurdering af disse resultater.

                       Transurethral resektion alene og delvis cystektomi kan være mulige behandlinger af muskelinvasiv blærekræft i udvalgte ældre patienter, men litteraturen er begrænset i denne population.

                       Det er mindre sandsynligt at ældre patienter får tilbudt kemoterapi, og mange er ikke egnede til cisplatinholdige kure.

 

Patientværdier og – præferencer

Ved patienter med betydende comorbiditet der umuliggør radikalbehandling må hyppighed og arten af kontroller afgøres udfra patientens præferencer.

 

Rationale

Lokal behandling med TUR-B anbefales kun til patienter, der pga. co-morbiditet skønnes uegnet til mere radikal, kurativ intenderet behandling. Regelmæssig ”palliativ TUR-B” ved denne patientkategori kan ikke anbefales, men kan foretages ved behov f.eks. ved blødning (62). TUR-B kan aldrig blive en kurativ behandling ved muskelinvasiv blærecancer og grundet risikoen for progression, metastasering og død, bør kurativ behandling prioriteres hvor det er muligt.

 

Bemærkninger og overvejelser

Ældre patienter bør vurderes på baggrund af comorbiditet og funktionel status frem for kronologisk alder i forhold til radikal behandling (61).

T4b og metastatisk blærekræft

·       Patienter med T4b tumorer og patienter med regionære lymfeknudemetastaser og/eller fjernmetastaser bør primært tilbydes systemisk onkologisk behandling hvis tilstanden tillader det. (D)

·       Patienter uden organmetastaser på diagnosetidspunktet, som efter onkologisk behandling er i billeddiagnostisk komplet respons, kan evt. tilbydes konsoliderende lokal behandling (cystektomi eller strålebehandling). (D)

 

Litteratur og evidensgennemgang

Et større retrospektivt kohortestudie med data fra 29 centre blev publiceret i 2018 (6) [2c]. Studiets formål var at belyse overall overlevelse (OS) ud fra typen af kemoterapi som patienterne havde modtaget. I alt indgik data fra 1794 patienter med avanceret blærekræft (T4bN0M0, TxN + M0 og TxNxM+). Den mediane follow-up tid var 29,1 måned. 1333 patienter (74%) modtog først-linje kemoterapi. Dette var associeret med længere OS: (hazard ratio (HR): 1,91 (95% CI; 1,67–2,20). De forskellige typer af første-linje behandling var: cisplatin-baseret 669 (50%), carboplatin-baseret 399 (30%) og andre 265 (20%). Cisplatin viste sig at være en uafhængig favorabel faktor for OS (HR: 1,54 (95% CI; 1,35 –1,77)). Denne fordel var uafhængig af patient karakteristika ved baseline og comorbiditet, men var associeret med ‘egnethed til cisplatin’. Patienter der var egnede til cisplatin, og modtog denne behandling, levede længere end dem som ikke var (HR: 1,74 (95% CI; 1,36 –2,21)). En sådan fordel blev ikke observeret blandt ‘ikke egnede’ patienter. En fjerdedel af de patienter, som opfyldte kriterierne for egnethed til cisplatin, havde ikke modtaget cisplatin. Den generelle OS for ’ikke cisplatin-egnede’ patienter var dårlig uafhængigt af det kemoterapeutikum der blev benyttet. Dog var OS samlet set længere hos patienter, som modtog første-linje kemoterapi behandling i forhold til de patienter som ikke gjorde.

I studiet konkluderes, at cisplatinholdig kemoterapi sikrer end bedre overlevelse end andre, ikke-cisplatinholdige kombinationsbehandlinger. Studiet er gennemført i en tid hvor immunterapi med check-point inhibitorer ikke var tilgængelig.

Et andet retrospektivt databasestudie (7) [2c] inkluderede 1739 blærekræftpatienter med klinisk påviselig, regional lymfeknudeinvolvering (TxN1-3M0), hvoraf 2/3 var cystektomerede (og af disse modtog 62% perioperativ kemoterapi) og den sidste 1/3 udelukkende behandlet med kemoterapi. Studiet viste 5 års overlevelse (OS) på 14% for kemoterapi alene, 19% for operation alene og 31% og 26% for henholdsvis neoadjuverende og adjuverende kemoterapi i forbindelse med cystektomi. Der påvistes en signifikant forbedring i overlevelsen med perioperativ kemoterapi (HR: 0,8), men på grund af studiets retrospektive karakter kan man ikke på basis af dette fastslå forskelle i effektivitet af de forskellige anvendte strategier. Studiet dokumenterer dog at langtidsoverlevelse kan opnås hos en signifikant andel af disse patienter og underbygger formodningen om at kombinationen af kemoterapi og radikal kirurgi er mere effektiv end de enkelte modaliteter hver for sig.

Der foreligger udelukkende et mindre, retrospektivt studie (8) [2c], som belyser effekten af radikal cystektomi hos patienter med lokalavanceret blærekræft (klinisk T4b). Studiet, som analyserer forløbet for 21 patienter fra en enkelt institution, behandlet over en 16 års periode, med anvendelse af enten neoadjuverende – eller adjuverende, cisplatinbaseret kemoterapi, finder en sygdomsspecifik 5-års overlevelse (DSS) på 60 % og påviser dermed at man i selekterede tilfælde kan opnå overlevelsesresultater som er sammenlignelige med overlevelsen blandt uselekterede patienter med lavere sygdomsstadier. Der foreligger ikke randomiserede eller sammenlignende studier i denne patientpopulation.

 

Patientværdier og – præferencer

Der foreligger således kun sparsom evidens for gevinsten ved konsoliderende cystektomi eller radikal strålebehandling efter systemisk onkologisk behandling. Der opnås dog, som det fremgår ovenfor, langtidsoverlevelse i enkelte tilfælde, både med og uden konsoliderende behandling (7, 8). Da såvel kirurgi som strålebehandling er forbundet med betydelige senfølger, vil patientpræferencer være centrale i beslutningen om behandlingsvalg i en situation med billeddiagnostisk komplet respons på den neoadjuverende onkologiske behandling. Der foreligger ingen evidens vedrørende generelle patientpræferencer og baggrunden herfor, hvorfor behandlingsvalget må være individuelt. 

 

Rationale

Der foreligger ikke evidens bag anbefalingerne i form af randomiserede, kliniske kontrollerede forsøg. Anbefalingerne baserer sig derfor på konsensus underbygget af retrospektive databasestudier (6-8).

Patienter med T4b tumorer bør ikke tilbydes cystektomi uden forudgående onkologisk behandling, med mindre det foretages af palliative årsager. Patienter med præoperativt påviste lymfeknudemetastaser eller organmetastaser bør heller ikke tilbydes cystektomi primært. Erkendes udbredte lymfeknudemetastaser først per-operativt, bør indgrebet afbrydes og patienten tilbydes onkologisk behandling med henblik på muligheden for downstaging og eventuel efterfølgende salvage cystektomi.

 

Bemærkninger og overvejelser

Der er ingen særlige bemærkninger eller overvejelser til ovenstående anbefalinger.

Palliativ strålebehandling

Anbefalet dosis og teknik ved pallierende strålebehandling: (D)

                       CTV (clinical target volume) = Blære + tumor

PTV (planning target volume) = CTV + 1cm eller CTV + 1,5 cm til feltgrænsen

                       Dosis: Typisk 30 Gy på 10 fraktioner, 5 fraktioner per uge.

Skrøbelige patienter kan evt behandles med færre fraktioner.

 

Litteratur og evidensgennemgang

I 2000 er lavet et randomiseret forsøg på hypofraktioneret strålebehandling i behandlingen af blærekræft (9) [1b]. Formålet var at sammenligne effektiviteten og toksiciteten af to hypofraktioneret strålebehandlings protokoller (35 Gy i 10 fraktioner og 21 Gy i 3 fraktioner) dette med henblik på symptomatisk forbedring for patienter som ikke er kandidater til kurativt intenderet behandling enten pga sygdomsstadie eller comorbiditet.

De primære outcomes var overall forbedring af blærerelaterede symptomer efter 3 måneder og ændringer i blære- og tarmrelaterede symptomer fra før behandlingsstart til behandlingsafslutning og efter 3 måneder. I studiet er 272 patienter analyseret. 68% af den samlede kohorte havde symptomatisk forbedring (71% af patienterne som fik 35 Gy og 64% fa patienterne som modtog 21 Gy). Der var ingen signifikant forskel i effektiviteten eller toksiciteten mellem de to arme, og heller ingen forskel på overlevelsen [hazard ratio (HR) = 0,99 (95% CI: 0,82 -1,21,) p = 0. 933).

Studiet er det største af sin slags, der undersøger den pallierende behandling af blærekræft. Der konkluderes at 21 Gy i 3 fraktioner ser ud til at være lige så effektiv som 35 Gy i 10 fraktioner, men at konklusioner om forskelle i overlevelse, symptomatisk forbedring og toksicitet ikke med sikkerhed kan drages ud fra studiets resultater. 

 

Patientværdier og – præferencer

Patienternes mobilitet, almentilstand og præferencer vil være medbestemmende i valg af fraktionering. 

 

Rationale

Patienter med lokalavanceret eller metastaserende inkurabel blærekræft og patienter som på grund af nedsat almen tilstand eller comorbiditet ikke kan tilbydes kurativt intenderet behandling, kan tilbydes palliativ strålebehandling af blæren. Behandlingen gives med henblik på at udsætte eller lindre lokale symptomer specielt hæmaturi, pollakisuri, dysuri og smerter.

Halvdelen vil opleve symptomlindring ved afslutningen af behandlingen og 70% efter 3 måneder. Dette er mest udtalt mht reduktion af hæmaturi (9).

Pallierende lokal strålebehandling ved smerter fra knoglemetastaser eller fra metastaser omkring nerver er særdeles effektivt.

En tredjedel af patienterne vil opleve urogenital eller gastrointestinal forværring umiddelbart efter endt behandling som dog aftager efter 3 måneder og med lav risiko for grad 2-3 bivirkninger (9). Pallierende strålebehandling, efter ovenstående regime, anbefales på trods af dette, da det vurderes at gevinsten i forhold til lokal kontrol og smertelindring overstiger risikoen for bivirkninger og disses alvorlighed.

Der foreligger et enkelt randomiseret, klinisk kontrolleret forsøg som baggrund for af denne anbefaling (9). Studiet finder dog ikke signifikant forskel på hypofraktioneret og mere normofraktioneret strålebehandling, hvorfor der overvejende er erfaringsmæssig baggrund for at foretrække normofraktionering.

 

Bemærkninger og overvejelser

Der er ingen særlige bemærkninger eller overvejelser.

 

Systemisk onkologisk behandling

·       Systemisk onkologisk behandling er det primære behandlingstilbud til patienter med primært lokalavanceret, inoperabel (T4b-tumorer, N2-N3) eller metastatisk (M+) urotelialt karcinom samt til patienter med recidiv efter tidligere cystektomi eller inoperabelt recidiv efter strålebehandling. (B)

·       Systemisk onkologisk behandling er kontraindiceret hos patienter, som opfylder ét af følgende: (D)

                                        Betydeligt nedsat performance status (>2)

                                        Aktiv infektion som kræver i.v. antibiotika

                                        Klinisk betydende trombo-emboliske tilstande

                                        Andre alvorlige påvirkninger af patientens tilstand

 

Første linje behandling

Der anbefales kombinationskemoterapi i 1. linje behandling frem for enkeltstofbehandling, såfremt patientens almentilstand tillader. (A)

Ved valg af behandling skelnes mellem cisplatin-egnede og cisplatin-uegnede patienter. (B)

Cisplatin-egnede patienter:

Kombinationsbehandling med Gemcitabin og Cisplatin (GC) er standardbehandling og anbefales.

Cisplatin-uegnede patienter:

Er defineret ved nyrefunktion med GFR < 50 ml/min, PS > 1, signifikant hjertesygdom (NYHA klasse > 2), betydende høretab eller neuropati. Alder over 75 år betragtes også som relativ kontraindikation.

Cisplatin-uegnede patienter med GFR > 30 ml/min:

Kan tilbydes PD-1/PD-L1 targeteret immunterapi, såfremt de er egnet hertil (opfylder følgende krav):

o   Ekspression af biomarkøren PD-L1 over den grænseværdi som afhænger af det antistof som ønskes anvendt.

o   Performance status 0-2

o   Steroidbehandling ≤ 10 mg prednison dagligt

o   Ingen ukontrolleret CNS spredning

o   Ingen autoimmunsygdom (undtaget velkontrolleret rheumatologisk ledsygdom, thyroidea sygdom eller diabetes)

o   Ingen aktiv kronisk virusinfektion

Kan alternativt tilbydes kombinationsbehandling med carboplatin og gemcitabin (Carbo/Gem) eller enkeltstof gemcitabin

Til patienter med GFR < 30 ml/min findes ingen etablerede systemiske behandlingstilbud.

 

Anden linje behandling

Patienter med recidiv/progression efter 1. linje kemoterapi med GC uden væsentlig toksicitet og med mindst 6 måneders progressionsfrit interval kan eventuelt tilbydes reinduktion med GC, såfremt de fortsat er cisplatin-egnede. (D)

Patienter, der er egnet til immunterapi (jævnfør ovenstående kriterier, dog uden krav om biomarkør-ekspression) kan tilbydes dette. (A)

Patienter i PS 0-1, der ikke er egnet til immunterapi kan tilbydes vinflunin. (A)

 

Tredje linje behandling

Såfremt der foreligger protokolleret behandlingstilbud, bør dette overvejes. (D)

Patienter som ikke tidligere har modtaget immunterapi, og som opfylder betingelserne for at modtage denne type behandling, kan tilbydes dette. (A)

Til patienter, der progredierer efter immunterapi, kan behandling med vinflunin eller re-induktion med CaG eller gemcitabin overvejes, såfremt de opfylder kriterierne. (C)

 

Litteratur og evidensgennemgang

Der foreligger ikke randomiserede, klinisk kontrollerede studier som kvantiterer effekten af første linje kemoterapi i forhold til understøttende behandling (”best supportive care”). Det mest omfattende og nylige retrospektive studie af den anvendte kliniske praksis er gennemgået ovenfor (6) [2c].

Der foreligger ingen direkte litteratur på anbefaling nr. 5 ang. kontraindikationer for systemisk onkologisk behandling. Anbefalingen baserer sig på klinisk erfaring og international konsensus.

 

Første linje behandling

Et prospektivt, randomiseret studie af 269 patienter med metastatisk urotelialt karcinom påviste forbedret progressionsfri overlevelse (10,0 vs. 4,3 måneder) såvel som samlet median overlevelse (12,5 vs. 8.2) ved anvendelse af cisplatinbaseret kombinationskemoterapi (MVAC) frem for cisplatin som enkeltstof (10) [A]. Den objektive responsrate var samtidig væsentlig forøget (39% vs. 12%, p<0,0001).

 

Cisplatin-egnede

Et senere randomiseret prospektivt studie har sammenlignet effekten af MVAC med kombinationen af cisplatin og gemcitabin (GC) i en tilsvarende population på 405 patienter (11) [A]. Der kunne i dette studie (og i en senere opdatering med længere follow-up (12)) ikke påvises forskelle i effektivitet på de to regimer målt på respons eller overlevelse, men en signifikant lavere forekomst af alvorlig toksicitet ved GC kombinationen, hvorfor denne er foretrukne førstevalgsbehandling på de fleste centre.

En Cochrane metaanalyse har analyseret alle foreliggende randomiserede studier af kombinationskemoterapi indeholdende gemcitabin til uroteliale karcinomer, og konkluderer i overensstemmelse med ovenstående, at GC kombinationen må betragtes som førstevalgs behandling på basis af lavere toksicitet, samt at kombinationen af carboplatin og gemcitabin kan anvendes til patienter som ikke tolererer cisplatin (13) [1a].

Et forslag til konsensus vedrørende ”egnethed til cisplatinbehandling” er udfærdiget af en ekspertgruppe i 2011 og baseret på eksisterende erfaringer (14) [D].

Ovenfor er redegjort for de studier som danner basis for anbefalingen af anvendelse af kombinationskemoterapi med cisplatin til egnede patienter (10-12).

Et nyligt retrospektivt databasestudie, inkluderende 1020 cisplatin-behandlede patienter med urotelialt karcinom (15) [2c]. Dette har dannet basis for et normogram til vurdering af overlevelse (OS) på basis af påviste, prognostiske faktorer i form af: almen tilstand (PS), antal hvide blodlegemer (leukocyt-tal), BMI, etnicitet, tilstedeværelse af viscerale metastaser og tidligere, perioperativ kemoterapi.

 

Cisplatin-uegnede

Som for cisplatin-egnede patienter, foreligger der heller ikke for de cisplatin-uegnede, randomiserede prospektive studier, som kvantiterer gevinsten ved kemoterapi overfor understøttende behandling (”best supportive care”). I analogi med situationen for cisplatin-egnede er der lavet en enkelt prospektiv, randomiseret, multicenter undersøgelse inkluderende 238 patienter (16) [1b]. Studiet sammenligner to kombinationsregimer baseret på carboplatin og kombineret med henholdsvis gemcitabin (Carbo/Gem) og metotrexate + vinblastin (M-CAVI). Studiet påviste ingen signifikant forskel i effektivitet mellem de to regimer, men en lavere frekvens af alvorlige bivirkninger med Carbo/Gem, som derfor har vundet indpas som de facto standard.

Effekten af immunterapi med PD-1 / PD-L1 rettede monoklonale antistoffer (pembrolizumab og atezolizumab) som første-linje behandling til cisplatin-uegnede patienter er dokumenteret i 2 ikke randomiserede fase II studier (17, 18). 

Atezolizumab-studiet inkluderede 123 patienter og påviste en objektiv responsrate (RR) på 23%, hvoraf 9% var komplette (17) [2b]. Den mediane progressionsfrie overlevelse var 2,7 måneder og den mediane, samlede overlevelse (OS) var på 15,9 måneder. Den mediane varighed af respons var ikke nået på opgørelsestidspunktet, som var med en median follow-up på 17,2 måneder. Respons på behandlingen sås inden for alle grader af ekspression af biomarkøren PD-L1, men med flere respondere blandt patienter med højt biomarkør-udtryk.

Keynote-052 studiet undersøgte effekten af pembrolizumab på 374 patienter og fandt en RR på 24%, hvoraf 83% var ”ongoing” på tidspunktet for opgørelsen med 5 måneders median follow-up (18) [2b]. Også i dette studie sås respons inden for alle grader of biomarkør-ekspression men med højere RR blandt patienter med tumorer med høj ekspression.

I begge studier sås behandlingsrespons ikke at afhænge af kliniske faktorer som alder eller nyrefunktion. Dokumentation af tilstedeværelse og størrelse af en eventuel overlevelsesgevinst afventes fra igangværende fase III studier.

 

Anden linje behandling

Værdien af reinduktion med cisplatinbaseret kombinations-kemoterapi, ved fravær af senbivirkninger og et langt (mere end 6 måneder) progressionsfrit interval, baserer sig på klinisk erfaring uden foreliggende evidensbasis i litteraturen. Anbefalingen har dog karakter af en international konsensus.

Effekten af PD-1 / PD-L1 rettet immunterapi som anden-linje behandling er undersøgt i en randomiseret fase III undersøgelse og 4 single-arm fase II undersøgelser som har ført til godkendelse af 4 forskellige stoffer (19-23) [1b].

Overlevelsesgevinsten ved behandling med pembrolizumab efter svigt af cisplatinbaseret behandling i forhold til kemoterapi (i studiet enten, det i Danmark mest anvendte stof, vinflunin, paclitaxel eller docetaxel) er undersøgt på 542 patienter og var på 3 måneder (10,3 måneder vs. 7.4 måneder, p < 0,002) (19). Gevinsten var ikke afhængig af bio-markør ekspressionen. Studiet viste samtidig en betydelig lavere forekomst af alvorlige bivirkninger (CTCAE grad 3-5) ved immunterapien end ved kemoterapien (15% vs. 49%).

Responsdata fra enkelt-arms studier foreligger desuden på nivolumab, atezolizumab og durvalumab.

Nivolumab som anden-linje behandling er undersøgt på 270 patienter og viste en RR 19,6% i den samlede population med responsraten stigende med stigende biomarkørekspression (hhv. 28,4%, 23,8% og 16,1% ved patienter med tumorer med højt, intermediært eller lavt/fraværende udtryk) (23).

Atezolizumab er undersøgt på 315 patienter og gav en RR på 15% i hele patientgruppen, også i denne undersøgelse med positiv sammenhæng mellem PD-L1 udtryk og sandsynlighed for effekt (26% vs. 18% ved højt eller lavt/fraværende udtryk) (20). Med en median observationstid på 11,7 måneder fandtes 84% af responserne fortsat at være tilstedeværende.

Durvalumab viste i undersøgelsen på 191 patienter en RR på 17,8% med 27%, 19% og 5% RR hos patienter med højt, intermediært og lavt/fraværende PD-L1 udtryk i tumorvævet (21).  

Vinflunin som andenlinje-behandling af urotheliale carcinomer er undersøgt i en randomiseret (2:1) undersøgelse overfor understøttende behandling (”best supportive care” (BSC)) (24) [1b]. Undersøgelsen inkluderede 370 patienter. Analyseres resultatet af alle inkluderede patienter i studiet (”intention to treat” – populationen) viste undersøgelsen en ikke statistisk signifikant overlevelsesgevinst (6,9 måneder vs. 4,6 måneder, p = 0.287). Indskrænkes analysen derimod til at inkludere udelukkende de 357 patienter som faktisk opfyldte inklusionskriterierne, findes derimod en signifikant overlevelsesgevinst (6,9 vs. 4,3 måneder, p = 0,040). Resultatet af undersøgelsen er derfor kontroversielt, men har før til myndighedsgodkendelse af behandlingen og rutinemæssig anvendelse i en række europæiske lande. Responsrate (RR) og progressionsfri overlevelse (PFS) var dog signifikant bedre i vinflunin-armen uanset valg af analysepopulation.

 

Tredje linje behandling

Der foreligger ikke specifikke kliniske undersøgelser tredje-linje behandling af uroteliale karcinomer. Studierne af effekten af immunterapi efter svigt af cisplatin-baseret behandling (19-23) har inkluderet patienter som har modtaget flere linjer af forudgående behandling, hvorimod vinfluninstudiet udelukkende undersøgte patienter i anden-linje behandling. Den foreliggende evidens og litteratur fremgår således af ovenstående gennemgang.

 

Patientværdier og – præferencer

Behandling af såvel lokaliseret som dissemineret blærecancer er dokumenteret at have en signifikant indflydelse på patienternes livskvalitet (25). Der foreligger derimod ikke systematisk indsamlede data eller interventionsstudier som afklarer forskelle i udkomme målt på livskvalitet afhængigt af behandlingsvalg eller patientpræferencer angående disse.

 

Rationale

For patienter med primært lokalavanceret inoperabel (T4b-tumorer, N2-N3) eller metastatisk (M+) urotelialt karcinom (dominant histologi) samt patienter med recidiv efter tidligere cystektomi eller inoperabelt recidiv efter strålebehandling, er det primære behandlingstilbud systemisk onkologisk behandling. Størrelsen af en levetidsforlængelse/overlevelsesgevinst ved denne systemiske onkologiske behandling er aldrig dokumenteret i en randomiseret undersøgelse over for understøttende behandling (”best supportive care”). Indirekte dokumentation foreligger dog i kraft af dokumentation af overlevelsesgevinst ved kombinationskemoterapi i 1. linje behandling frem for enkeltstofbehandling (10). Størrelsen af overlevelsesgevinsten skønnes, ud fra sammenligning med historiske materialer, at være i størrelsesordenen 6-12 måneder.

Systemisk onkologisk behandling forudsætter at patientens tilstand opfylder specifikke kriterier for behandlingen. Nedsat performance tilstand (>2), aktiv infektion som kræver i.v. antibiotika, ustabile trombo-emboliske tilstande og andre alvorlige påvirkninger af patientens tilstand kontraindicerer systemisk onkologisk behandling.

Der foreligger ikke danske data på, hvor stor en del af patienterne med inoperabel blærekræft som faktisk modtager systemisk onkologisk behandling. Ifølge populationsbaserede udenlandske studier vil kun knap halvdelen af patienterne med relevant sygdomsstadie modtage systemisk behandling, heraf 60% kun en linje, 25% to linjer og knap 15% 3. linje behandling (26).

 

Første linje behandling

Som det fremgår af det ovenstående litteraturgennemgang, er kombinationskemoterapi indeholdende cisplatin hjørnestenen i behandling af uroteliale karcinomer. Behandling med stoffet er imidlertid forbundet med en række bivirkninger som betyder at kun patienter med tilstrækkelig nyrefunktion, almentilstand og biologisk alder og uden en række comorbiditeter (alvorlig hjertesygdom, neuropatier, hørenedsættelse) er kandidater til behandlingen. Der skelnes således mellem cisplatin-egnede og cisplatin-uegnede patienter. Cisplatin-uegnede patienter udgør ca. 60% af patienterne (14).

 

Cisplatin-egnede patienter

Kombinationsbehandling med gemcitabin + cisplatin (GC) har vist sig at være ligeværdigt med andre cisplatinbaserede kombinationsbehandlinger (MVAC) hvad angår effekt, men med langt færre bivirkninger og er derfor nu standardbehandling til cisplatin-egnede patienter med lokalavanceret inoperabel eller metastatisk sygdom (11-13).

Ved anvendelse af kemoterapi i form af GC vil ca. 50% af patienterne respondere, og ca. 15% vil opnå billeddiagnostisk komplet tumorsvind. For alle, der behandles med kemoterapi, er der en samlet median overlevelse på 13-14 måneder (27). De vigtigste prognostiske faktorer for overlevelsesgevinst er god performance status og fravær af viscerale metastaser(28-30). En række genetiske og immunhistokemiske markører har yderligere vist at have prædiktiv og prognostisk betydning ved avanceret blærecancer, men har endnu ikke vist sig at være klinisk anvendelige. Patienter i god performance status (0-1) uden tegn på viscerale metastaser har en 5-års overlevelse efter kemoterapi på ca. 15 – 20% (12, 29)

 

Cisplatin-uegnede patienter

Der findes ikke nogen valideret standardkemoterapi til disse patienter. Forskellige ikke-nyretoksiske stoffer har vist effekt i fase II undersøgelser. I Danmark har man tidligere på baggrund af et fase 3 studie (16) valgt at anvende behandling med carboplatin + gemcitabin (Carbo/Gem), der har vist effekt (RR 25-45%) og en acceptabel bivirkningsprofil. Kriterierne for behandling med Carbo/Gem er GFR >30 ml/min. Ved lokal-avanceret sygdom alene kan Carbo/Gem anvendes med håb om downstaging til operabel sygdom.

De to fase II forsøg med immunterapi (immun check-point inhibitorer, PD-1 eller PD-L1 antistoffer) hos patienter, der ikke er egnet til cisplatin, viste responsrater og progressionsfri overlevelse som synes mindst lige så god som kemoterapi, og for hovedparten af patienterne med væsentligt færre bivirkninger (17, 18). Egnede patienter (performance status 0-2, GFR > 30 ml/min, ingen steroidbehandling, ingen ukontrolleret CNS spredning, ingen autoimmunsygdom (undtaget velkontrolleret thyreoidea sygdom, diabetes eller aktiv kronisk virusinfektion) kan derfor tilbydes immunterapi som 1. linje behandling. Præliminære, ikke offentliggjorte, analyser af data på igangværende fase III studier af Atezolizumab og pembrolizumab overfor platinbaseret kemoterapi har dog tilsyneladende vist en større effekt af kemoterapi end af immunterapi i første linje hos patienter med tumorer med beskedent eller fraværende markørudtryk. Dette har ført til en begrænsning i myndighedernes (EMA og FDA) anbefaling af anvendelsen af disse stoffer i første linje, så det kun anbefales til patienter med tumorer som udviser et tilstrækkeligt højt udtryk af PD-L1 (CPS > 10%). 

 

Anden linje behandling

Patienter med recidiv/progression efter 1. linje kemoterapi med GC uden væsentlig toksicitet og med mindst 6 måneders progressionsfrit interval kan eventuelt tilbydes reinduktion med GC, såfremt de fortsat er cisplatin-egnede. 

Et randomiseret fase III forsøg har vist bedre effekt målt på overlevelse (OS) og færre bivirkninger ved behandling med immunterapi frem for kemoterapi (pembrolizumab) hos patienter, som progredierer efter 1. linje platinholdig kemoterapi (19). Resultaterne underbygges af adskillige fase II studier med andre PD-1/PD-L1 antistoffer som, sammenlignet med historiske kontroller, viser højere responsrater og længere progressionsfri overlevelse med immunterapi uanset biomarkør receptorstatus (20-23).

Patienter, der er egnede til immunterapi kan derfor tilbydes immunterapi som 2. linje behandling.

Patienter, der ikke er egnet til immunterapi kan tilbydes vinflunin som 2. linje behandling (24).

 

Tredje linje behandling

Såfremt der foreligger protokolleret behandlingstilbud, bør dette overvejes.

Patienter som ikke tidligere har modtaget immunterapi og er egnede til immunterapi, kan tilbydes dette. Der findes på nuværende tidspunkt ingen valideret standardbehandling til patienter, der progredierer efter immunterapi. Behandling med Cabo/Gem eller vinflunin kan overvejes hos patienter der opfylder kriterierne (24). Der er ikke indikation for reinduktion med immunterapi eller skift til anden PD-1 eller PD-L1 hæmmer.

 

Bemærkninger og overvejelser

Talrige igangværende kliniske studier vil over de næste år bidrage med yderligere vigtig information om værdien af immunterapi og kombinationen af denne med andre systemiske onkologiske behandlinger. Andre kliniske studier undersøger samtidig effekten af andre targeterede systemiske behandlinger med lovende initiale resultater på uroteliale karcinomer. Feltet forventes således at være under løbende udvikling og retningslinjerne at have behov for hyppig revision.

 

Småcellet blærecancer

Patienter med lokaliseret sygdom tilbydes 4 serier kemoterapi (etoposid + carboplatin/cisplatin) efterfulgt af lokal behandling i form af cystektomi eller strålebehandling i kurativ dosering. (D)

Patienter med metastatisk sygdom behandles med 6 serier etoposid + carboplatin/cisplatin. (D)

Ved progression < 3 måneder efter 1. linje kan 2. linje behandling med topotecan eventuelt tilbydes. Ved progression eller recidiv > 3 måneder tilbydes reinduktion med etoposid + platin. (D)

 

Litteratur og evidensgennemgang

Der findes ingen randomiserede kliniske undersøgelser, som kan danne basis for rekommandationer for behandlingen af småcellet blærecancer. Der er i nyere tid publiceret 3 små retrospektive opgørelser af enkeltcentres erfaringer (31-33) [4]. Studierne har inkluderet henholdsvis 25, 88 og 66 patienter og har medtaget både patienter med lokaliseret sygdom og patienter med primært dissemineret kræftsygdom. De konkluderer samstemmende at den mediane overlevelse for patienter uden tegn på metastaser på diagnosetidspunktet ligger i størrelsesordenen 12 – 26 måneder, at der er tale om en aggressiv, men også kemofølsom sygdom og at prognosen på lang sigt er dårlig. Alle centre har anvendt platinbaseret kemoterapi kombineret med enten cystektomi eller kurativt doseret strålebehandling. Det er således, på basis af den foreliggende litteratur, ikke muligt at afgøre, om kirurgi eller strålebehandling er at foretrække som definitiv modalitet.

 

Patientværdier og – præferencer

Intet relevant at tilføje.

 

Rationale

Der er tale om blærecancer som indeholder en småcellet, neuroendokrint uddifferentieret komponent (minimum 10% af tumoren). Denne type blærekræft udgør kun få procent af de maligne blæretumorer. Disse tumorer er aggressive og metastaserer tidligt. Der findes ingen randomiserede kliniske undersøgelser, som kan danne basis for rekommandationer for behandlingen af småcellet blærecancer. Internationalt behandles sædvanligvis med kemoterapi efter samme retningslinjer, som anvendes ved behandling af småcellet lungecancer. Der foreligger på nuværende tidspunkt ikke evidens for at immunterapi har effekt småcellet/neuroendokrin blærekræft.

På baggrund af ovenstående samt de retrospektive opgørelser (31-33) anbefales derfor, at patienter med lokaliseret sygdom (T1-T4) tilbydes 4 serier kemoterapi (etoposid + carboplatin/cisplatin) efterfulgt af lokal behandling i form af cystektomi eller strålebehandling i kurativ dosering (34). Patienter med metastatisk sygdom behandles med etoposid + carboplatin/cisplatin hver 3. uge, i alt 6 serier. Ved progression < 3 måneder efter 1. linje kan 2. linje behandling med topotecan eventuelt tilbydes. Ved progression eller recidiv > 3 måneder tilbydes reinduktion med etoposid + platin.

 

Bemærkninger og overvejelser

Det er vigtigt at have opmærksomhed på denne særlige undertype af blærekræft, da den anbefalede behandling adskiller sig fra, hvad der anbefales for de øvrige typer både hvad angår valg af kemoterapi og til hvilke T-stadier neoadjuverende kemoterapi tilbydes.

 

Opfølgning efter systemisk onkologisk behandling

·       Undersøgelser hos patienter efter behandling for metastastisk sygdom afhænger af sygdomsstatus og almentilstand. (D)

o   Patienter i performancestatus >2 skal ikke følges op, men tilbydes pallierende og understøttende foranstaltninger.

o   Patienter i performance 0-2 med respons efter kemoterapi, hvor man ved sygdomsprogression kan tilbyde evt. 2. linie behandling, skal følges regelmæssigt.

·       Opfølgningen består i CT-scanning af thorax-abdomen og bækken hver 4. måned i 2 år herefter hver 6. måned i yderligere 3 år, så længe patienten er kandidat til 2. linje behandling. (D)

·       Patienter med komplet respons på kemoterapi, som ikke er cystektomerede, skal kontrolleres med cystoskopi svarende til kontrol efter strålebehandling, hvilket vil sige cystoskopikontrol hver 4. måned i 2 år. Herefter årlig kontrol. (D)

 

Litteratur og evidensgennemgang

Der foreligger ikke studier som dokumenterer værdien og effekten af opfølgning efter systemisk onkologisk behandling, hvorfor anbefalingerne bygger på ekspertvurdering.

 

Patientværdier og – præferencer

Der foreligger ikke systematisk indsamlede data vedrørende patientpræferencer angående opfølgning.

Det er vigtigt, at baggrunden for valg af opfølgningsforløb åbent diskuteres med den enkelte patient, herunder at rationale bag vedvarende billeddiagnostisk opfølgning forudsætter, at der foreligger et relevant behandlingstilbud ved påvisning af udvikling i sygdommen, og at patienten i givet fald er indstillet på at modtage det. Er der alene tale om symptomlindrende behandlingsmuligheder, vil kun undersøgelser på foranledning af udvikling af behandlingskrævende symptomer være rationelt og relevant. Patienten har behov for (og krav på) at vide, hvem (patientansvarlig læge, praktiserende læge, lindrende behandlingsenhed) som har ansvar for undersøgelser og behandling på ethvert tidspunkt i forløbet.

 

Rationale

Da der ikke er publiceret studier som dokumenterer værdien og effekten af opfølgning efter systemisk onkologisk behandling, baserer anbefalingerne sig på den præmis, at kun patienter, hos hvem konstatering af recidiv/progression vil medføre et umiddelbart systemisk onkologisk behandlingstilbud, skal opfølges systematisk i hospitalsregi. Øvrige patienter følges i almen praksis og/eller i palliativt regi og kan genhenvises ved behov for eksempelvis palliativ strålebehandling. Patienter som afsluttes fra onkologisk regi på grund af nedsat almentilstand (PS >2) og som efterfølgende bedres alment i en sådan grad (PS < 2) at fornyet behandling kan overvejes, kan ligeledes genhenvises til fornyet vurdering.

 

Bemærkninger og overvejelser

Erfaringerne med targeterede systemiske behandlinger og herunder specielt immunmodulerende behandlinger er fortsat sparsomme, og det må forventes at stigende erfaringsgrundlag baseret på igangværende studier kan ændre på indikationer for opfølgning efter systemisk onkologisk behandling over de kommende år. Samtidig kan den teknologiske udvikling indenfor serologiske tumormarkører ventes at påvirke behovet for kliniske og billeddiagnostiske undersøgelser i opfølgningsforløbet(35).