Nationale kliniske retningslinier for behandling af blæretumorer i Danmark

Dansk BlæreCancer Gruppe - DaBlaCa

 

 

De danske nationale kliniske retningslinier for behandling af patienter med blæretumor er er udarbejdet i et samarbejde mellem Dansk BlæreCancer Gruppe, DaBlaCa, der er den multidisciplinære cancergruppe for kræft i urinblæren under Danske Multidisciplinære Cancer Grupper (DMCG.dk) og Regionernes Kliniske Kvalitetsudviklingsprogram (RKKP).

Indsatsen med retningslinjer er forstærket i forbindelse med Kræftplan IV og har til formål at understøtte en evidensbaseret kræftindsats af høj og ensartet kvalitet i Danmark. Det faglige indhold er udformet og godkendt af den for sygdommen relevante DMCG. Sekretariatet for Kliniske Retningslinjer på Kræftområdet har foretaget en administrativ godkendelse af indholdet. Yderligere information om kliniske retningslinjer på kræftområdet kan findes på: www.dmcg.dk/kliniske-retningslinjer

 

De kliniske retningslinier er senest opdateret november 2020 og de enkelte retningslinjer inklusiv referencer mv. foreligger i deres fulde længde samt i printvenlige PDF-udgaver her:

https://www.dmcg.dk/Kliniske-retningslinjer/kliniske-retningslinjer/blarecancer/

 

På denne webudgave kan de enkelte afsnit tilgås via navigationssøjlen til venstre.

 

En app-venlig udgave til mobilt brug kan hentes her: http://www.skejby.net/app/index.html

 

 

DaBlaCa består af:

Fra Dansk Urologisk Selskab:

-        Jørgen Bjerggaard Jensen, professor, overlæge, dr.med., Aarhus Universitetshospital (formand)

-        Gitte W. Lam, overlæge, Herlev Hospital

-        Knud Fabrin, overlæge, Aalborg Universitetshospital

-        Thor Knak Jensen, overlæge, Odense Universitetshospital

-        Juan Vasquez, afdelingslæge, PhD, Sjællands Universitetshospital, Roskilde

-        Ulla Nordström Joensen, afdelingslæge, PhD, Rigshospitalet

Fra Dansk Selskab for Klinisk Onkologi:

-        Mads Agerbæk, overlæge, Aarhus Universitetshospital

-        Line Hammer Dohn, afdelingslæge, PhD, Herlev Hospital

-        Andreas Carus, overlæge, PhD, Aalborg Universitetshospital

Fra Dansk Selskab for Patologi og Cytologi:

-        Thomas Hasselager, overlæge. Herlev Hospital

Fra Dansk Radiologisk Selskab:

-        Claus V. Jensen, overlæge, Rigshospitalet

Fra Dansk Selskab for Molekylær Medicin:

-        Lars Dyrskjøt Andersen, professor, PhD, Aarhus Universitetshospital

Fra Dansk Selskab for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin:

-        Helle Westergren Hendel, overlæge, Herlev Hospital

Koordinering af retningslinjearbejdet er foretaget af:

-        Linea Blichert-Refsgaard, læge, PhD-studerende, Urinvejskirurgi, Aarhus Universitetshospital

 

Nyt siden version 1.0 (ændringslog)

 

Ændring

Beskrivelse

Implikationer

I afsnittet Ta Tumorer:

Bemærkninger og overvejelser

Bemærkningerne vedr. brug af sikker kontraception og kondom i forbindelse med blæreskyllebehandling med hhv MMC og BCG er ændret så de stemmer overens med hvert stofs produktresumé.

Til kvindelige patienter i fertil alder og mandlige patienter med partner i fertil alder, som behandles med MMC, anbefales brug af sikker kontraception under blæreskyllebehandling samt 6 måneder herefter.

Mandlige patienter, som blæreskylles med BCG, anbefales at benytte kondom ved samleje den første uge efter behandling.  

Ændringerne har ingen betydning i forhold til selve anbefalingens ordlyd eller implementering.

 

Behov for yderligere forskning

 

 

Forfattere

I afsnittet Flade læsioner under CIS. Vedr. anbefaling nr 17 omhandlende behovet for cystoskopi med biopsi efter endt BCG behandling, er identificeret et behov for yderligere forskning. Dette er anført i den seneste version af retningslinjen.

 

Der er sket en ændring i medlemmerne i DaBlaCas styregruppe, hvorfor forfatterlisten er opdateret.

Ændringerne har, på nuværende tidspunkt, ingen betydning i forhold til selve anbefalingens ordlyd eller implementering.

 

Introduktion

Der nydiagnosticeres omkring 2000 tilfælde af blæretumorer om året i Danmark, og heraf påvises 75% hos mænd(1). Sygdommen optræder hos begge køn hyppigst mellem 50 og 80 år med toppunkt omkring 70 år.

På diagnosetidspunktet vil omkring 50% af alle blæretumorer være invasive, og halvdelen af de invasive tumorer er tillige muskelinvasive(2, 3). Invasiv vækst er tegn på aggressiv tumor med stor tendens til progression. Disse tumorer bør derfor behandles med særlig opmærksomhed med henblik på tidlig radikal kirurgisk behandling.

Begrebet overfladiske blæretumorer refererer både til non-invasive tumorer og til tumorer der invaderer lamina propria. Da begrebet således i prognostisk sammenhæng inkluderer to meget forskellige tumortyper, er begrebet ikke hensigtsmæssigt(2). I det følgende vil der derfor blive skelnet mellem non-invasive og invasive blæretumorer.

Betydningen af forskellige prognostiske faktorer med hensyn til recidiv og progression er undersøgt i flere studier(4-8). Den vigtigste prognostiske faktor ved blæretumor har vist sig at være T-stadie, fastlagt enten histologisk eller klinisk.

Af mere detaljerede prognostiske faktorer findes histologisk gradering, tumorstørrelse, simultan carcinoma in situ og multiplicitet(9).

Uspecifikke faktorer, der påvirker prognosen i negativ retning, er fund af lav hæmoglobin og stase af øvre urinveje.

Kardinal symptomet ved blæretumorer er blod i urinen. Hæmaturi i varierende grad og oftest intermitterende optræder hos 80-90% af patienter med blæretumor(10). Monosymptomatisk hæmaturi er det hyppigste symptom, men hos en del patienter optræder tillige trykken eller smerter bag symfysen eller irritative vandladningsgener (urge og dysuri) samt recidiverende cystitis.

Asymptomatiske patienter er typisk patienter med tidligere blæretumor, der får påvist recidiv/ny tumor ved kontrol, men kan også være førstegangstumorer, der tilfældigt påvises i forbindelse med anden undersøgelse.

Urologisk udredning ved hæmaturi eller ved mistanke om blæretumor omfatter følgende:

 

·       Anamnese med vægt på urinvejssymptomer, tobaksforbrug og erhvervseksponering

·       Objektiv undersøgelse med palpation af abdomen, rectaleksploration/GU samt vurdering af performance status

·       Urinstix og urindyrkning ved tegn på UVI

·       Biokemi: s-kreatinin

·       CT-urografi

·       Cystoskopi

Påvises blæretumor eller anden form for patologi i blæren foretages cystoskopi i anæstesi med, så vidt det er muligt, transurethral resektion af tumor, selected site biopsier og bimanuel palpation af blæren. I kombination med den histologiske vævsundersøgelse opnås et relativt sikkert billede af tumorstadie og grad. I mange tilfælde vil dette indgreb være den definitive behandling af blæretumoren.

Primær cancer i nyrer og urinveje har i de fleste tilfælde en todelt diagnostik, hvor det primære symptom, hæmaturi, udredes med cystoskopi og CT-urografi med henblik på at differentiere mellem tumorer i nyrer og tumorer i urinveje (og patienter uden sygdom eller med anden sygdom) og en efterfølgende, hovedsageligt billeddiagnostisk vej, hvor patienten stadieinddeles og der foretages en klinisk operabilitetsvurdering.

Der er flere kendte risikofaktorer for udvikling af blæretumorer. Cigaretrygning per se er forbundet med en 3 gange øget risiko for udvikling af blæretumor. Antal pakkeår er i sig selv ligefrem proportional med øget risiko og tilsyneladende mere aggressiv sygdom(11, 12).

Af andre kendte ætiologiske faktorer findes benzenderivater og aromatiske aminer, som man kan blive eksponeret for i bl.a. transportsektoren, i stål- og aluminium industrien samt i farve-, gummi, tekstil- og kemikalieindustrien(13). Pga. kronisk eksponering for forskellige farvestoffer har frisører en øget risiko for udvikling af blæretumor(14). Derimod har det ikke været muligt at påvise en øget forekomst af blæretumor ved personer, der hyppigt får farvet hår sammenlignet med personer, der aldrig har været eksponeret for hårfarveprodukter(15). Tidligere strålebehandling mod bækkenet samt indtag af fenacetin og cyklofosfamid er ligeledes kendte risikofaktorer for udvikling af transitiocellulær tumor i urinvejene(16, 17).

Patogenesen ved planocellulære blæretumorer kan oftest tilskrives irritative tilstande i blæren så som tidligere bilharzia infektion, anvendelse af blærekateter gennem lang tid eller kronisk blæreinfektion(18). Patogenesen ved adenomatøse blæretumorer kendes ikke, men urachus-rest er beskrevet som udgangspunkt for op mod en tredjedel af alle adenocarcinomer(19).

Kostfaktorer er kun minimalt associeret med udvikling af tumorer i blæren. Der er således kun fundet holdepunkt for en minimalt øget risiko ved lavt indtag af frugt og grønt samt højt fedtindtag(20).

 

Formål

Det overordnede formål med retningslinjen er at understøtte en evidensbaseret kræftindsats af høj og ensartet kvalitet på tværs af Danmark.

Formålet med denne specifikke retningslinje er, at danne et håndterbart arbejdsredskab til brug i den kliniske hverdag under udredningen af blæretumorer. Den korrekte udredning, herunder patologi, histologi og diagnostik, er afgørende for at patienten modtager den rette behandling.

 

Patientgruppe

Diagnosekode i Landspatientregistret: ICD-10 koder:

 

·       DZ031H2: Observation pga mistanke om kræft i urinblæren.

·       DD095: Non-invasiv papillær tumor (Ta) i urinblæren

·       DD090: Carcinoma in situ i urinblæren

·       DD303: Godartet tumor i urinblæren (fraset uroteliale Ta-tumorer) Inkl. (inverteret) urotelialt papillom

·       DC679: Kræft i urinblæren

 

 

Målgruppe for brug af retningslinjen

Denne retningslinje skal primært understøtte det kliniske arbejde og udviklingen af den kliniske kvalitet, hvorfor den primære målgruppe er klinisk arbejdende sundhedsprofessionelle i det danske sundhedsvæsen.

For denne specifikke retningslinje er dette i særdeleshed læger, der har en rolle i udredningen og diagnostikken af blæretumorer. Dette værende alment praktiserende læger, hospitalslæger på urinvejskirurgiske, patologiske og billeddiagnostiske, nuklearmedicinske og onkologiske afdelinger samt læger i de cystektomerende centre.

 

Litteratursøgning

De danske nationale kliniske retningslinjer for behandling af patienter med blæretumorer er udarbejdet og opdateres af Dansk BlæreCancer Gruppe, DaBlaCa, der er den multidisciplinære cancergruppe for kræft i urinblæren.

Udarbejdelsen af 2018 retningslinjerne for udredning af blæretumorer, herunder patologi, histologi og diagnostik, er sket ved konvertering fra gældende retningslinjer på området.

 

Litteraturen er søgt ved ad hoc søgning over allerede eksisterende referenceliste på gældende retningslinje.

Følgende databaser er benyttet i søgningen: PubMed, Cochrane Library, Embase, Scopus og Web of Science.

Der er bl.a søgt på følgende keywords: Bladder cancer; Cystectomy; Diagnosis; European Association of Urology; Guidelines; Prognosis; Transurethral resection (TUR); Urothelial carcinoma; Non-muscle-invasive. 18F-fluorodeoxyglucose; tomography;computed tomography;

Og MeSH term: Urinary Bladder Neoplasms/therapy*

FDG-PET, Positron Emission Tomography Computed Tomography (MeSH)

 

Studier på engelsk og dansk er inkluderet. Det er tilstræbt at inkludere studier af højeste evidensniveau, som vigtigste parameter, og efterfølgende hensyntagen til nyeste dato.

 

Litteraturgennemgang

Evidensniveauet er vurderet ud fra Oxfordskalaen. Anbefalingernes styrke er bestemt af evidensniveauet på den litteratur, som ligger til grund for anbefalingen.

Ansvaret for litteratursøgning og litteraturgennemgang til aktuelle retningslinje påhviler DaBlaCas medlemmer.

Bestemmelse af evidensniveau og anbefalingernes styrke på baggrund heraf er gjort i samarbejde med reservelæge Linea Blichert-Refsgaard.

 

Formulering af anbefalinger

De konkrete anbefalinger er fremkommet ved en konvertering og opdatering af de allerede eksisterende retningslinjer fra DaBlaCa: Nationale kliniske retningslinjer for behandlingen af blæretumorer i Danmark af 2017. Denne konvertering og opdatering er foretaget af DaBlaCas medlemmer i samarbejde med reservelæge Linea Blichert-Refsgaard.

På DaBlaCa styregruppemøderne d. 25-26 oktober 2018, d. 3. maj 2019 samt d. 24-25 oktober 2019, er det faglige indhold samt den litterære evidens diskuteret, og den endelige ordlyd og formulering af anbefalingerne er fremkommet ved konsensus.

 

Interessentinvolvering

Aktuelle retningslinje er udarbejdet uden sparring med patientpanel eller deltagelse af andre ikke-DMCG’ere.

 

Høring og godkendelse

DaBlaCas styregruppemedlemmer har alle hovedansvar for særskilte retningslinjer. Såfremt der foretages ændringer, tilføjelser eller opdateringer til disse vil det blive gennemgået på styregruppemøde i DaBlaCa hvor alle styregruppens medlemmer tager stilling til det nye materiale og en ny retningslinje fremkommer således ved konsensusbeslutning.

 

Den endelige godkendelse af retningslinjen påhviler DaBlaCa.

 

Anbefalinger, der udløser betydelig merudgift

Det vurderes ikke at anbefalingerne i denne konkrete retningslinje udløser betydelig merudgift i forhold til allerede gældende procedure.

 

 

Om denne kliniske retningslinje

Denne kliniske retningslinje er udarbejdet i et samarbejde mellem Danske Multidisciplinære Cancer Grupper (DMCG.dk) og Regionernes Kliniske Kvalitetsudviklingsprogram (RKKP). Indsatsen med retningslinjer er forstærket i forbindelse med Kræftplan IV og har til formål at understøtte en evidensbaseret kræftindsats af høj og ensartet kvalitet i Danmark. Det faglige indhold er udformet og godkendt af den for sygdommen relevante DMCG. Sekretariatet for Kliniske Retningslinjer på Kræftområdet har foretaget en administrativ godkendelse af indholdet. Yderligere information om kliniske retningslinjer på kræftområdet kan findes på: www.dmcg.dk/kliniske-retningslinjer

 

Retningslinjen er målrettet klinisk arbejdende sundhedsprofessionelle i det danske sundhedsvæsen og indeholder systematisk udarbejdede udsagn, der kan bruges som beslutningsstøtte af fagpersoner og patienter, når de skal træffe beslutning om passende og korrekt sundhedsfaglig ydelse i specifikke kliniske situationer.

 

De kliniske retningslinjer på kræftområdet har karakter af faglig rådgivning. Retningslinjerne er ikke juridisk bindende, og det vil altid være det faglige skøn i den konkrete kliniske situation, der er afgørende for beslutningen om passende og korrekt sundhedsfaglig ydelse. Der er ingen garanti for et succesfuldt behandlingsresultat, selvom sundhedspersoner følger anbefalingerne. I visse tilfælde kan en behandlingsmetode med lavere evidensstyrke være at foretrække, fordi den passer bedre til patientens situation.

 

Retningslinjen indeholder, udover de centrale anbefalinger (kapitel 1), en beskrivelse af grundlaget for anbefalingerne – herunder den tilgrundliggende evidens (kapitel 3+4). Anbefalinger mærket A er stærkest, Anbefalinger mærket D er svagest. Yderligere information om styrke- og evidensvurderingen, der er udarbejdet efter ”Oxford Centre for Evidence-Based Medicine Levels of Evidence and Grades of Recommendations”, findes her: http://www.dmcg.dk/siteassets/kliniske-retningslinjer---skabeloner-og-vejledninger/oxford-levels-of-evidence-2009_dansk.pdf

Generelle oplysninger om bl.a. patientpopulationen (kapitel 2) og retningslinjens tilblivelse (kapitel 5) er også beskrevet i retningslinjen. Se indholdsfortegnelsen for sidehenvisning til de ønskede kapitler.

 

For information om Sundhedsstyrelsens kræftpakker – beskrivelse af hele standardpatientforløbet med angivelse af krav til tidspunkter og indhold – se for det relevante sygdomsområde:

https://www.sst.dk/da/sygdom-og-behandling/kraeft/pakkeforloeb/beskrivelser

 

Denne retningslinje er udarbejdet med økonomisk støtte fra Sundhedsstyrelsen (Kræftplan IV) og RKKP.

 

 

 

 

 

Udredning af blæretumorer – Patologi, histologi og diagnostik

 

Anmeldelsespligt

 

Tumorer udgående fra blæren er anmeldelsespligtige til Cancerregistret. [D]

Erhvervsmæssig sammenhæng med blæretumorer er anmeldelsespligtig til Arbejdsmarkedets Erhvervssikring (www.aes.dk ). [D]

 

Litteratur og evidensgennemgang

Der foreligger ikke en egentlig gennemgang af litteratur og evidens da ovenstående anbefalinger udelukkende bygger på lovtekst.

 

Patientværdier og – præferencer

Ovenstående anbefalinger vedrørende anmeldelsespligt er reguleret via lov. Der er derfor ikke taget hensyn til patientværdier eller præferencer.

 

Rationale

Landspatientregisteret:

Jvf ”Bekendtgørelse om lægers anmeldelse til Cancerregisteret af kræftsygdomme m.v.” af 23. januar 2004 er diagnosekoderne DC64* - DC68* anmeldelsespligtige i LPR. Dermed er tumorer udgående blæren anmeldelsespligtige.

Principper for og krav til indberetningen ved anmeldelsespligtige kræftsygdomme er nøje beskrevet i Fællesindhold for basisregistrering af sygehuspatienter.

Arbejdsmarkedets erhvervssikring:

Alle læger har pligt til at anmelde sygdomme, som kan skyldes patientens arbejde. Det er vigtigt at vide, at pligten til at anmelde indtræder allerede, når man som læge vurderer, at en sygdom muligvis er arbejdsbetinget.

Det er ikke et krav for at anmelde, at sygdommen står på fortegnelsen over erhvervssygdomme – eller at betingelserne for at anerkende den enkelte sygdom er opfyldt.

Sygdommen skal anmeldes, uanset om den tilskadekomne har givet samtykke. Tilskadekomne kan på et hvilket som helst tidspunkt under sagens behandling bede Arbejdsmarkedets Erhvervssikring om ikke at behandle sagen videre.

Erhvervssygdomsfortegnelsen er en liste over erhvervssygdomme og de arbejdsmæssige påvirkninger, der kan give en bestemt sygdom.

For blærecancer er eksponering for følgende stoffer og arbejdsopgaver optaget på Erhvervssygdomsfortegnelsen.

Stoffer:

·       2-Napthylamin

·       4-Aminobifenyl

·       4-Klor-ortho-toluidin og dets stærke (hydroklorid) salte

·       4-4'-metylbiskloranilin (MOCA)

·       Arsen og dets forbindelser

·       Benzidin og benzidinbaserede farvestoffer

·       Ortho-toluidin

·       Stenkulstjære og stenkulstjærebeg

·       Tetrakloretylen

·       Udstødningsgasser fra dieselmotorer

 

Arbejdsopgaver:

·       Aluminiumsfremstilling

·       Auraminfremstilling

·       Frisørarbejde

·       Kulforgasning

·       Gummiindustri

·       Maler (erhverv)

·       Magentafremstilling

·       Støvle- og skofremstilling og -reparation

 

Bemærkninger og overvejelser

Der er ingen særlige bemærkninger eller overvejelser.

 

 

Tumorbeskrivelse

 

T-Stadie

 - Tumors udbredelse/dybdevækst klassificeres i henhold til 8. udgave af TNM klassifikationen fra Union International Contre le Cancer (UICC) fra 2016, dog bør stadie T1 tumorer subklassificeres i T1a og T1b (figur 1 og tabel 1, bilag 2). [D]

Klassifikation og malignitetsgrad

 - Blæretumorer inddeles i hht. WHOs klassifikation. Således anføres den morfologiske variant af tumor ligesom der angives en malignitetsgrad. [D]

Fig. 1: T-stadie inddeling Download i fuld opløsning her

 

Tx

Oplysning om primærtumor foreligger ikke

T0

Primærtumor ikke påvist

Ta

Ikke-invasiv papilomatøs tumor

Tis

Carcinoma in situ

T1*

Tumorinfiltration i suburoteliale bindevæv

 

T1a*

Overfladisk bindevævsinvasion

T1b*

Dyb bindevævsinvasion

T2

Anvendes ved infiltration i blærevæggens muskulatur uden mulighed for at udspecificere dybdevæksten

T2a

Tumorinfiltration i indre halvdel af blærevæggens muskulatur

T2b

Tumorinfiltration i ydre halvdel af blærevæggens muskulatur

T3                    

Tumorinfiltration i perivesikalt væv

 

T3a

Mikroskopisk

T3b

Makroskopisk

T4

Tumorinfiltration i naboorganer, pelvis- eller abdominalvæg

 

T4a

Infiltration i prostata, vesicula seminalis, uterus, vagina, tarm eller gennemvækst af serosa

T4b

Infiltration i pelvis- eller abdominalvæg

Nx

Oplysning om lymfeknudestatus foreligger ikke

N0

Ingen regionale lymfeknudemetastaser

N1

Metastase i én lymfeknude i bækkenet (perivesikalt, i fossa obturatoria, langs iliaca externa, iliaca interna eller præsacralt)

N2

Flere lymfeknudemetastaser i bækkenet

N3

Lymfeknudemetastaser lateralt for a. iliaca communis, men under aortabifurkaturen (ellers M1a)

Mx**

Oplysning om fjernmetastaser foreligger ikke

M0

Ingen fjernmetastaser

M1

Fjernmetastaser påvist

 

M1a

Metastaser til ikke-regionale lymfeknuder

M1b

Øvrige fjernmetastaser

 

Tabel 1: Anbefalet TNM-stadie inddeling i Danmark. Bygger på TNM klassifikationen, Union International Contre le Cancer (UICC) 2016(21) 

* Subklassifikation mellem T1a (overfladisk bindevævsinvasion) og T1b (dyb bindevævsinvasion) er ikke inkluderet i den nuværende TNM klassifikation, men anbefales i patologiske beskrivelser, da dette kan have behandlingsmæssig konsekvens (se under behandling af T1 tumorer).

** (Mx er udgået i forbindelse med nyeste TNM klassifikationer, men bibeholdt som kodningsmulighed i DK).

 


Bergkvist 1965(101)

WHO 1973             

WHO 2004(102)

Grad

Karakteristik

Grad

Karakteristik

Grad

Karakteristik

0

Urotel med normal tykkelse og med upåfaldende urotelceller

I

Veldifferentieret

Papillom

Papillære struktur beklædt med normalt udseende urotel.

I

Urotelet er let og uregelmæssigt fortykket. De cellulære forandringer adskiller sig ikke sikkert fra det normale urotel.

I

Veldifferentieret

PUNLMP (Papillary Urothelial Neoplasm of Low Malignant Potential)

Fortykket urotel uden tab af polaritet. Kernerne kan dog være let forstørrede og ligge tættere end normalt. Nucleoler mangler eller er upåfaldende.

II

Fortykkelse af urotelet med moderate cellulære ændringer, som bl.a. omfatter variation i størrelsen af celler og kerner. Tendens til tab af polaritet.

II

Moderat differentieret

Low Grade

Let ændret arkitektur og cytologiske forandringer som kan ses ved lav forstørrelse. Spredtliggende hyperkromatiske kerner og mitoser er et karakteristisk fund.

III

Betydelige cellulære forandringer med stor variation i størrelse og form af celler og kerner. Flerkernede kæmpeceller kan forekomme.

III

Lavt differentieret

High Grade

Svær grad med udtalt disorganisering af urotelet med polaritetstab, tab af superficielle celler, kernevariation, og typisk mange mitoser.

IV

Svære og anaplastiske cellulære forandringer med fuldstændigt tab af det uroteliale mønster.

III

Lavt differentieret

High Grade

do.

Tabel 2: Tumorgrad. Sammenligning af Bergkvist, WHO 1973 og WHO 2004

 

Litteratur og evidensgennemgang

Anbefalingerne vedr. tumorbeskrivelse bygger på en systematisk klassifikation af sygdomme (TNM) (21) [5] og en WHO godkendt ekspert klassifikation/subklassifikation af uroteliale tumorer (22) [5]. En decideret litteraturgennemgang giver således ikke mening i dette afsnit.

 

Patientværdier og – præferencer

Patientværdier og –præferencer er ikke relevante i disse anbefalinger vedr. tumorbeskrivelse.

 

Rationale

Langt hovedparten af blæretumorer er af urotelial type. Kun en mindre del af blæretumorer er af planocellulær eller adenomatøs type, mens øvrige primære blæretumorer er ekstremt sjældne. Dog ses småcellet karcinom, eller en komponent heraf, ikke helt sjældent.

For alle tumorer gælder at der skal anføres både et T-stadie og en tumortype/klassifikation samt en malignitetsgrad (tumorgrad)

Tumorgrad er i Danmark tidligere blevet beskrevet ved hjælp af Bergkvists inddeling (grad 1, 2, 3 og 4), men den 1. januar 2009 erstattede WHOs 2004 klassifikation (hhv. low grade og high grade) Bergkvist-graderingen, og nu anvendes kun WHO 2004-klassifikationen. Graderingen fremgår af Tabel 2, bilag 3. WHO klassifikationen fra 1973 (hhv. grad I, II og III) er aldrig anvendt i Danmark, men er i det nedenstående medtaget i tabellerne (Bilag 3, tabel 2), da den har været anvendt internationalt og i internationale studier. Begrundelsen for at skifte graderingssystem i Danmark var at anvende internationale klassifikationer. I disse anvendes betegnelserne hhv. ”high grade” og ”low grade” for tumorgrad, sv.t. SNOMED-kodernes danske oversættelse hhv. ”høj malignitetsgrad” og ”lav malignitetsgrad”.

DaBlaCa anbefaler derfor, at man anvender den internationale SNOMED klassifikation, dog med de danske udgaver af kodeteksten.

 

Bemærkninger og overvejelser

Der er ingen særlige bemærkninger eller overvejelser.

 

Histologisk undersøgelse

Væv udtaget ved endoskopisk biopsi/ resektion (TUR-B):

 - Alt materiale bør indstøbes, dog max. 10 vævsblokke pr tumor. [D]

Cystektomipræparatet:

 - Forholdene vedr. resektionsrande (inkl. urethra og ureteres) bør beskrives. [D]

 - Rutinemæssig frysesnitsundersøgelse af urethra/ureter resektionsrandene anbefales ikke. [B]

PDL1-bestemmelse:

 - Såfremt det kan have behandlingsmæssig betydning for patienten, bør PDL-1 bestemmelse foretages på væv fra tumor eller metastaser. [D] (se afsnit om immunterapi her)

 

Litteratur og evidensgennemgang

Der er hovedsageligt tale om international konsensus vedr. histologisk undersøgelse af vævet fra TUR-B samt fra cystektomipræparater(23) [5]. Således foreligger ingen egentlig litteraturgennemgang.                    

Hvad angår den rutinemæsige frysesnitsundersøgelse af urethra og ureter resektionsrandene i forbindelse med cystektomi, er der i 2016 publiceret et databasestudie hvor patologidata fra i alt 2047 patienter gennemgås, data er fra tidsperioden 1971 til 2009(24)[2c]. Den mediane follow-up var 12,4 år. I studiet findes en lav sensitivitet for yderligere patologi i perioperativ fryseundersøgelse (59,1%).

Et andet databasestudie fra 2010 identificerede 1397 patienter som blev cystektomeret fra 1980 til 1998(25) [2c]. Der blev ikke fundet signifikant sammenhæng mellem en positiv frysesnitsundersøgelse på den distale ureterstump og overall og cancer specifik overlevelse. 4,9 % af de 1397 patienter fik upper tract recidiv (median tid til recidiv: 3,1 år), hos disse var positiv margen på frysesnit associeret med større risiko for upper tract recidiv.

 

Patientværdier og – præferencer

Patientværdier og – præferencer er ikke relevante i anbefalingerne angående histologisk undersøgelse af væv fra TUR-B og cystektomipræparater.

 

Rationale

Formålet med den histologiske undersøgelse er at fastslå tumortype, invasionsdybde og tumors malignitetsgrad. Desuden skal det af prognostiske hensyn undersøges om der findes dysplasi eller carcinoma in situ i den del af slimhinden som er uden synlig tumor.

Materialet kan være væv udhentet ved endoskopisk biopsi/resektion, et operationspræparat (ofte cystektomi), exairese af lymfeknuder eller biopsi fra andet organ.

Væv udtaget ved endoskopisk biopsi/ resektion (TUR-B):

Væv udhentet ved endoskopi danner i langt de fleste tilfælde grundlaget for planlægning og videre kontrol af patientforløbet hos patienter med blæretumor og det anbefales derfor, at man indstøber alt materiale, dog max. 10 vævsblokke. Er der klinisk eller makroskopisk stor mistanke om muskelinvasiv tumor, kan man primært udtage færre vævsblokke.

Den histologiske undersøgelse vil fastslå tumortype og malignitetsgrad. Det kan være vanskeligere at afgøre invasionsdybden. Det beskrives om vævet inkluderer tunica muscularis (detrusor) og det vurderes om der er invasion i lamina propria eller i detrusor muskulaturen. Lamina propria invasion bør opdeles i superficiel invasion (tæt under basalmembranen, stadie T1a, ca. 75% af T1 tumorerne eller dyb invasion (dybere invasion, i nærheden af større kar eller muscularis mucosae, stadie T1b, 25% af T1 tumorerne(26)). Evt. muskelinvasion angives som pT2, idet man på TUR-B materiale ikke kan skelne mellem pT2a og pT2b. Man vurderer ligeledes, om der er invasion af lymfe- og/eller blodkar.

Foreligger der partiel blæreresektion, divertikulektomi eller cystektomi, foretages af patologen primært en grundig makroskopisk vurdering og beskrivelse af tumors udbredning samt relation til resektionsrande. Herefter udtages relevante vævssnit mhp. at fastlægge tumors type, malignitetsgrad, dybdevækst og evt. spredning til naboorganer/strukturer samt evt. spredning til lymfeknuder. Der udtages også randomsnit samt vævssnit fra både urethrale og ureterale rande og hvis relevant snit fra øvrige resektionsrande.

Cystektomipræparatet:

Tumoren eller det tidligere resektionssted i blæren undersøges med flere snit, og tumors invasion og differentieringsgrad samt evt. invasion i lymfe- og blodkar beskrives. Snit svarende til selected sites (randomsnit) undersøges for dysplasi/CIS. Ureteres og pars prostatica urethrae undersøges ligeledes for dysplasi/CIS og evt. invasiv tumor. Påvises invasiv tumor i urethrastromaet, må det vurderes, om tumor udgår fra udførselsgangene i prostata eller skyldes nedvækst af primær uroteltumor enten fra urethra eller fra blæren. Prostata undersøges endvidere for forekomst af prostata karcinom. Alle fjernede lymfeknuder undersøges for metastaser. Det totale antal lymfeknuder, heraf antal med metastaser, diameter af største metastase, metastasers lokalisation samt forekomst af kapselgennemvækst angives.

Ved cystektomier kan der foretages peroperativ histologisk undersøgelse i form af frysesnitsundersøgelse af urethras resektionsrand for at afgøre, om der skal udføres urethrectomi(27). Værdien af peroperativ frysesnitundersøgelse af både ureterrande og urethras rand er dog kontroversiel og der er både falsk positive og falsk negative svar(24, 25). Frysesnitsmikroskopien fanger kun ca. 2/3 af dysplasierne, og der vil være enkelte falsk positive fund(28). Der findes ingen større studier som anbefaler undersøgelsen rutinemæssigt.

Undersøgelse af lymfeknuder ved nålebiopsi:

Ved mistanke om metastase i lymfeknuder anbefales mellemnålsbiopsi, idet disse biopsier ofte giver bedre tumormateriale til vurdering samt mulighed for at klassificere tumorvævet immunhistokemisk – ligesom der kan foretages supplerende undersøgelser på tumorvævet, herunder PD-L1 analyse og molekylærbiologiske undersøgelser.

(Ultralydsvejledt) finnålsaspiration fra vanskeligt tilgængelige lymfeknuder anses for en mindre egnet diagnostisk metode, idet man ofte udhenter mere sparsomt materiale og kun har ringe muligheder for supplerende undersøgelser på dette tumormateriale som ikke sjældent er for sparsomt til diagnostik.

 

Bemærkninger og overvejelser

Da det kan være vanskeligt at vurdere den eksakte invasionsdybde histologisk, kan det i nogle tilfælde være af værdi at foretage en ekstern revision af biopsi/TUR-B præparatet på anden patologiafdeling. Der vil dermed være en del af patienterne, der får et højere tumorstadie mens andre vil få et lavere stadie (29). Dette gælder især ved T1 tumorer hvor man er i tvivl om der er tale om T1a eller T1b og hvor radikal behandling kan komme på tale (30).

 

Kodning til Patobank

Alle vævsbeskrivelser kodes efter de retningslinjer, der er anbefalet af Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi. [D]

 

Litteratur og evidensgennemgang

Der foreligger ikke litteratur som baggrund for ovenstående anbefaling. Denne anbefaling bygger på eksisterende retningslinjer på området.

 

Patientværdier og – præferencer

Kodningen til Patobank er uafhængig af patientværdier og –præferencer.

 

Rationale

Alle vævsbeskrivelser kodes efter de retningslinier, der er anbefalet af Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi (kodebeskrivelsen ses på http://www.patobank.dk/Snomed/Bl%C3%A6rekodning-0109-vejl-01012011.pdf) 

Blærebiopsier, resektater og cystektomipræparater med tumor kodes desuden med pT stadiet (31), som også fremgår af kodebeskrivelsen.

Kodesystemet er bygget op, således at den første kode angiver vævstypen og topografien (f.eks. urinblære slimhinde), derefter følger en morfologikode der angiver forandringens natur (f.eks. urotelialt karcinom) og herefter kan suppleres med koder for differentieringsgrad, særlig morfologi eller subtype etc. Man skal for tumorer altid angive koden for T stadiet (pT stadiet – altså det histologiske tumorstadie – det kliniske tumorstadie kan ofte være højere). Endelig gives der en procedurekode, der angiver, hvordan vævet er udhentet (endoskopisk biopsi / spånresektat og lign.). Alle cystektomier kodes i SNOMED med P306x0 (ektomipræparat).

Man koder for hver prøve man får på patienten (dvs. hver gang patienten er til f.eks. kontrolcystoskopi og der udhentes tumorvæv, skal det beskrives OG kodes).

Koderne lagres i Patobanken, således at man landsdækkende kan se, hvad patienten tidligere er blevet behandlet for.

Bemærkninger og overvejelser

Ingen særlige bemærkninger eller overvejelser.

 

Udredningsforløb og pakkeforløb

 

Patienter henvist med makroskopisk eller mikroskopisk hæmaturi, hvor der findes normale forhold ved CT-urografi og cystoskopi kan afsluttes mht kræftmistanken, men skal evt. symptomudredes. Der anbefales fornyede undersøgelser, hvis der senere optræder symptomer fra urinvejene eller fornyet makroskopisk hæmaturi. [C]

Asymptomatisk mikroskopisk hæmaturi udredes ikke. [B]

Patienter skal henvises til udredning i pakkeforløb ved mindst et af nedenstående kriterier, der giver begrundet mistanke om kræft: [B]

                       Patienter med synligt blod i urinen uden anden åbenbar årsag*

                       Ikke synligt blod i urinen hos patienter over 60 år fundet ved udredning af symptomer i form af smerter i blæreregionen og/eller irritative vandladningsgener eller flankesmerter og/eller palpabel udfyldning

                       Patienter med billeddiagnostisk mistanke om tumor i nyre, nyrebækken, urinleder eller blære ved undersøgelse udført på radiologisk afdeling (Se nedenstående afsnit)

                       Patienter med tidligere tumor i blæren, urinleder eller nyrebækken, der som del af opfølgningsregime med skopi eller billeddiagnostik får påvist ny tumor i blæren, nyrebækken eller urinleder.

Patienter, der følges i et fast opfølgningsprogram i henhold til de landsdækkende kliniske retningslinjer på grund af tidligere ikke-invasiv blærekræft (Ta-tumorer), skal ikke henvises til nyt pakkeforløb.

*Anden åbenbar årsag kan f.eks. være dysreguleret antikoagulansbehandling, 1. gangs dyrkningsverificeret urinvejsbetændelse og hæmaturi efter urinretention.

Hele kræftpakkedokumentet kan downloades fra sundhedsstyrelsen på Sundhedsstyrelsens hjemmeside 

 

Litteratur og evidensgennemgang

Betydningen af en normal CT-urografi som led i cancerudredningen for hæmaturi er undersøgt i to retrospektive studier. Det ene er et studie fra Boston, hvor der undersøges i alt 5525 patienter som har fået foretaget CT-Urografi i årene 2000- 2011(32) [4]. Efter eksklusioner ender de på en studie kohorte på 148 patienter. Det andet studie er et dansk studie fra 2015 hvor man kigger på hæmaturi patienter, som får foretaget CT-Urografi fra år 2007-2008, i alt inkluderes 771 patienter i dette studie og de følges i tre år(33) [4]. Den samlede konklusion var, at der er minimal risiko for nye fund ved CT-Urografi i en 3 årige periode efter normale fund ved en CT-Urografi hos hæmaturipatienter.

 

I 2003 blev udarbejdet et større review for de svenske sundhedsmyndigheder af kohortestudier vedrørende mikroskopisk hæmaturi og den prædiktive værdi for maligne sygdomme i urinvejene (34) [2a-]. Det er desværre ukendt præcist hvor mange patienter som indgår i studierne og det samlede review.

Der blev ikke fundet øget forekomst af kræft i urinvejene hos patienter med asymptomatisk mikroskopisk hæmaturi i forhold til kontrol grupper i de studier, der lå til grund for reviewet. Studiet fik stor betydning i Sverige hvor resultaterne herfra medførte at man ophørte med at udrede patienter med asymptomatiks hæmaturi.

 

Der er siden publiceret en retrospektiv opgørelse på dansk patientmateriale hvor alle patienter over 40 år, hvenvist fra alment praktiserende læge med asymptomatisk, mikroskopisk hæmaturi i perioden januar 2014 – december 2015 indgår(35) [2c]. I alt indeholder opgørelsen data fra 1305 patienter.11 patienter (0.8%) blev diagnosticeret med neoplasi i urinvejene. Heraf havde 6 patienter ikke-invasive Ta tumorer, 2 patienter benigne tumors i nyrerne, 1 havde CIS i blæren og kun 2 patienter havde invasiv blærekræft.

 

En prospektiv opgørelse fra 2018 på I alt 3556 patienter har til formål at belyse hvilke patienter, der bør udredes yderligere ved hæmaturi(36) [2b]. Studiets vigtigste fund er, at overall incidens af cancer i urinvejene hos hæmaturipatienter var 10.0% (blærecancer 8.0%, nyrecancer 1.0%, Urotheltumor I øvre urinveje 0.7%, og prostatacancer 0.3%). Patienter med makroskopisk hæmaturi havde øget risiko for cancer i urinvejene sammenlignet med patienter med mikroskopisk hæamturi (13.8% vs 3.1%). Hos mænd mellem 80 og 89 år med makroskopisk hæmaturi havde 24,5 % cancer i urinvejene.

I et dansk perspektiv udemærker studiet sig ved at benytte data fra en europæisk population.

 

En meget tilsvarende prospektiv opgørelse på i alt 4020 hæmaturi patienter fra 2006 finder ligenende resultater(37) [2b]. studiet er ligeledes på en europæisk popualation og der blev fundet malign sygdom i urinvejene hos 12,1 % af de udredte. Ved makroskopisk hæmaturi havde 18.9% og ved mikroskopisk hæmaturi 4.8% malign sygdom. Alder og køn viste sig ligeledes at have betydning for fund af cancer.

 

Patientværdier og – præferencer

Patientpræferencen er vigtig. Derfor skal patienternes ønsker og eventuelle gener ved undersøgelser overvejes i forhold til risikoen for at overse sygdom ved et absolut minimum af personer ved en mere screeningslignende tilgang ved anbefalingerne ved hæmaturi.

 

Rationale

Anbefalingerne om udredningsforløb ved blæretumorer bygger bl.a. på litteraturen vedrørende kardinalsymptomet med blod i urinen. Anbefalingen om at afslutte mistanken om kræft i urinvejene, hvis der findes normale fund ved CT-urografi og cystoskopi, baserer sig desuden på de retrospektive opgørelser som viser meget lille risiko for nye cancer fund i en 3 årig periode efter en normal CT-urografi(32, 33).

 

Makroskopisk hæmaturi:

Risikoen for blæretumor hos patienter med makroskopisk hæmaturi er betragtelig og angives til 10-34% afhængig af alder og ledsagesymptomer(36).

Patienter med makroskopisk hæmaturi uden anden åbenbar årsag må mistænkes for blæretumor og skal altid tilbydes urologisk udredning.

Anden åbenlys årsag til makroskopisk hæmaturi er eksempelvis katetermanipulation og førstegangsblærebetændelse med positiv dyrkning.

Mikroskopisk hæmaturi:

Ved stix undersøgelse er det afgørende, at urinen er frisk ladt og at teststrimlen aflæses korrekt eventuelt standardiseret med maskinel aflæsning(38). Mikroskopisk hæmaturi er i forhold til makroskopisk hæmaturi ikke forbundet med samme risiko for blæretumor.

 

Symptomatisk mikroskopisk hæmaturi:

Relevante symptomer fra urinvejene bør generelt give ophav til udredning. I enkelte tilfælde kan tilstedeværelsen af samtidig mikroskopisk hæmaturi bestyrke indikationen for udredning på mistanke om eventuel kræft i urinvejene. Samtidig er der en tydelig sammenhæng mellem alder og risiko for kræft i urinvejene. I et enkelt arbejde finder man således en risiko for kræft i urinvejene på mere end 5% ved patienter over 70 år med hæmaturi(39). I et andet studie, der ser på aldersinddelt risiko ved hæmaturipatienter, findes kræft i urinvejene kun ved 0,44% af mænd under 50år og 0,75% af kvinder under 60 år. Først i grupperne over 60 år har mere end 3 % maligne eller præmaligne fund. Langt de fleste af disse fund er blæretumorer, herefter nyretumor og ganske få uroteltumorer i øvre urinveje(37).

Baseret på disse betragtninger anbefales, at relevante symptomer (irritative blæresymptomer, smerter over blæren eller flankesmerter) udredes og ved patienter over 60 år med samtidig forekomst af mikroskopisk hæmaturi bør dette foregå i et kræftpakkeforløb.

 

Asymptomatisk mikroskopisk hæmaturi (AMH):

Ved screeningsundersøgelser findes mikroskopisk hæmaturi hos 6–20% af en normal befolkning(40, 41). Eksisterende internationale guidelines fra fx AUA, CUA, SIGN samt BAUS anbefaler meget forskellig i forhold til udredning af asymptomatisk mikroskopisk hæmaturi. Dette skyldes at evidensen på området er begrænset og domineres af retrospektive opgørelser. Forekomsten af malignitet i urinvejene hos patienter udredt for AMH varierer fra 0,4 -2,6 % afhængig af en række risikofaktorer hvor øget alder og mandligt køn øger risikoen for malignitet. Samtidigt anerkendes det, at udredning for AMH er meget omkostningstungt og udredningen, medfører unødvendigt ubehag og komplikationer hos mange patienter, for ikke at tale om evt yderligere udredning for ubetydelige bifund. Således anføres det at op mod 8% af henvisninger til urologiske kliniker i Holland skyldes hæmaturi(42).

Asymptomatisk hæmaturi har på baggrund af ovenfor nævnte review ikke givet anledning til udredning i Sverige siden 2003(34). I den danske opgørelse fandtes ligeledes kun neoplasi i urinvejene hos < 1% af patienter med AMH(35).

I en screeningsundersøgelse af mænd over 50 år med 14 års opfølgning havde mænd med mikroskopisk hæmaturi og normale forhold ved udredning ikke større risiko for udvikling af maligne sygdomme end mænd uden hæmaturi(43). Der er derfor ikke indikation for yderligere opfølgning.

Således giver asymptomatisk mikroskopisk hæmaturi samlet set ikke indikation for udredning uanset alder.

Patienterne bør henvende sig ved makroskopisk hæmaturi, irritative vandladningsgener eller recidiverende urinvejsinfektioner.

Bemærkninger og overvejelser

Skønsmæssigt vil minimum 25 % af alle forløb for patienter med invasiv tumor kræve yderligere undersøgelser, og dermed et længere forløb end idealtiderne angivet i pakkeforløbet, pga. nødvendig udredning af metastasesuspekte fund på CT eller PET/CT-scanning (44).

 

 

Billeddiagnostik

 

Påvisning af urinvejscancer (udredning af hæmaturi):

 - CT-urografi bør foretages hos patienter hvor der mistænkes nyre- eller urinvejscancer. [B]

 - MR-urografi eller MR-hydrografi suppleret med diffusionsvægtet MR af nyrer (og evt urinveje) kan være er et alternativ hvis CT-urografi ikke kan gennemføres. [B]

Stadieinddeling af urinvejscancer:

 - Hvor radikal behandling overvejes bør patienten få foretaget FDG-PET/CT-scanning af thorax og abdomen med henblik på metastaser. [B]

 - Fund ved FDG-PET/CT-scanning af thorax, som ikke kan klassificeres yderligere på grund af ringe størrelse bør ikke have opsættende virkning på en eventuel behandling, men bør kontrolleres ved de opfølgende undersøgelser af patienten efter kirurgi. [D]

 - Stadieinddelingen bør ikke være mere end fire uger gammel ved behandlingsstart. [D]

Opfølgning efter cystektomi:

 - CT-scanning af thorax og abdomen anbefales. [B]

Oversigt over relevante standard billeddiagnostiske undersøgelser ved blæretumorer:

Billeddiagnostiske undersøgelser ved blæretumorer

Diagnostik ved hæmaturi

Stadieinddeling forud for radikal behandling

Opfølgning

CT-urografi

MR-urografi (dårligere)

MR-hydrografi (endnu dårligere)

PET/CT af thorax og abdomen anbefales i stedet for konventionel CT

CT-thorax og abdomen (standard)

CT-urografi + CT-thorax (ved tumorer med hyppige urotelrecidiver)

 

Litteratur og evidensgennemgang

Påvisning af urinvejscancer (udredning af hæmaturi):

I 2008 er lavet et retrospektivt studie med journalgennemgang af 2600 patienter, som enten er i hæmaturiudredning eller i kontrolforløb for kendt uroteial sygdom og som fik foretaget CT-urografi(45) [2b]. Undersøgelsen koncentrer sig om blærecancer og sammenligner med cystoskopi. For CT-urografi viser undersøgelsen sensitivitet på 79%, specificitet på 94%, accuracy er 91%, den positive prediktive værdi 75% og negative prediktive værdi 95%. De samme tal for cystoskopi er hhv. 95%, 92%, 93%, 72% og 99%.

 

En ny metaanalyse fra år 2019 undersøger primære datakilder fra PubMed og viser sensitivitet og specificitet for MR og CT i udredningen af blærecancer(46) [2a]. Den poolede sensitivitet for CT er 46-86,7 % og specificitet 77,8 – 100 % for MR er disse tal 78,2-87,5 % og 77,8 – 93, 3 %. Således findes tilsvarende værdier for CT-urografi og MR scanning . Den anførte specificitet og sensitivitet for MR vedrører alene billeddiagnostisk stadieinddeling af blærecancer, som ikke rekommanderes i disse retningsliner.

 

Stadieinddeling af urinvejscancer:

En metaanalyse fra 2018, med 14 studier og i alt 785 patienter med nydiagnosticeret blærecancer, som fik lavet enten FDG-PET (med ikke diagnostisk CT-scanning ) eller FDG PET med diagnostisk CT-scanning  inden cystektomi viste lav-moderat sensitivitet (57 %), men høj specificitet (92%) til lymfeknudestaging(47) [2a]. Det nyeste studie af 61 patienter, som også blev skannet præoperativt viste tilsvarende lav sensitivitet på lymfeknude niveau. 1012 lymfeknuder blev histologisk undersøgt. Sensitiviteten af PET/CT var 29% (CT 25%) og specificiteten var 97% (CT 91%). På patientniveau var tallene 47% og 95% (for CT 41% og 85%). Hos 5 af de 61 patienter fandt PET/CT metastasesuspekte lymfeknuder, som ikke blev fundet på CT-scanning en(48) [2b]. Et dansk kohorte studie med 2 års follow-up har forsøgt at optimere både sensitivitet og specificitet ved at anvende cut-off værdier for graden af FDG-optagelse (SUVmax). Den højst opnåede sensitivitet og specificitet i dette studie, som er lavet på 119 patienter (2291 lymfeknuder hvoraf 84 var metastatiske), var 61,8% og 84,5% (44) [2b]. Flere af de studier, der indgår i metaanalysen undersøger ligesom andre studier FDG-PET/CT til diagnostik af metastatisk vs. ikke-metastatisk sygdom på patientniveau og sammenligner resultaterne af FDG-PET/CT med anden (ofte kaldet konventionel) billeddiagnostik: CT-scanning , MR- scanning  og UL-scanning . I disse studier finder FDG-PET/CT mere sygdom end den konventionelle billeddiagnostik. Det største studie er et kohortestudie som inkluderer 233 patienter med muskelinvasiv blærecancer eller high risk non muskel-invasiv blærecancer, som blev skannet før stillingtagen til cystektomi. Sensiviteten for ekstrapelvine metastaser var 54% sammenlignet med 41% for CT-scanning (49) [2b]. 13/233 patienter havde læsioner, der ikke kunne ses på CT-scanning en herunder også anden synkron cancer. Lodde et al fandt med FDG PET-CT i en subpopulation på 36 patienter inkluderet i et prospektivt studie, af enten nydiagnosticerede blærecancer patienter (n= 44), cystektomerede patienter i opfølgning (n=19) eller patienter i kemoterapi for blærecancer (n=7) 20 patienter med ekstrapelvine metastasesuspekte foci (50) [1b]. Patienterne havde minimum 6 måneders follow-up. 10/20 patienter havde multiple synkrone foci på PET-scanning en. 10 patienter havde metastasesuspekte lymfeknuder i retroperitoneum (n=8) og/eller mediastinum (n=5). Disse patienter progredierede alle. Af de metastasesuspekte foci i lunger (n=13), knogler (n=3), gld thyreoidea (n=1), nyrepelvis (n=1) og en binyre (n=1) var 5 lungeforandringer benigne, to viste sig at være primær lungecancer resten var metastaser. Focus i binyren var en metastase fra en primær lungecancer. Focus i thyreoidea var en thyreoideacancer. Tre patienter havde knoglemetastaser. Disse kunne også ses på knogleskintigrafi, men FDG-PET fandt to yderligere metastaser hos en af de tre patienter. Focus i nyrepelvis var en urothelial cancer(50). I et retrospektivt kohortestudie af 87 patienter med blærecancer, der blev skannet før cystektomi fandt Soubra A et al fjernmetastaser hos 7 patienter (3 knoglemetastaser, 3 lungemetastaser og 2 peritoneale lymfeknuder), der alle var positive ved biopsi(51) [2b].

Blandt 43 patienter, der også blev skannet før cystektomi fandt Chakraborty D et al metastaser hos 8 patienter (3 lokale metastaser, 4 lungemetastaser, 2 levermetastaser og 2 knoglemetastaser), hvor CT-scanning  fandt 4 patienter med metastaser (52) [2c]. 7/8 patienter fik lavet knogleskintigrafi, der var normal hos alle 7 patienter.

I et stort hollandsk kohorte studie af 211 patienter med muskelinvasiv blærecancer, som blev skannet mhp staging fandt PET/CT mere end en ekstravesikal malignitetssuspekt læsion hos 98 patienter(53) [2b]. CT fandt tilsvarende hos 51 patienter. Fundene blev ikke korreleret med en standard reference men med overlevelse, som var bedst hos dem uden fund på PET-scanning en. I et svensk prospektivt kohorte studie af 103 patienter med T3/T4, T2 med hydronefrose eller med high-risk histologi som blev skannet inden cystektomi fandt FDG PET/CT sygdomsspredning, som ikke var diagnosticeret med CT-scanning , hos 48%(54)[2b]. I dette studie blev behandlingen ændret hos 28 af de 103 patienter (27%).

Et databasestudie af 96 patienter med muskelinvasiv blærecancer viste at FDG-PET/CT ændrede sygdomsstadiet hos 21,9% af patienterne og behandlingsstrategien hos 13,5%(55)[2c]. Den hyppigste ændring var tilvalg af neoadjuverende kemoterapi. I et studie af 67 patienter med advanceret blærecancer blev patienternes behandling ændret hos 68% efter FDG-PET/CT (56)[2b].

Det er vist i enkelte andre studier, at resultatet af FDG-PET/CT korrelerer med outcome. F.eks fandt Kibel at al i et prospektivt studie af 42 patienter (T2N0M0 ved konventionel billeddiagnostik), at overlevelsen efter 6 og 12 måneder var 63% og 23% for FDG-positive patienter, mens den for FDG-negative patienter var 93% og 58%(57)[2b]. Tilsvarende er fundet i det hollandsk kohorte studie, hvor patienter med malignitetssuspekte fund på FDG-PET/CT scanning  havde en median overall survival (OS) på 14 måneder sammenlignet med 50 måneder for patienter med normal FDG-PET-scanning (53)[2b]. I en multivariabel analyse var ekstravesikale malignitetsssupekte fund på FDG-PET/CT scanning  en uafhængig prognogstisk markør for død.

 

Opfølgning efter cystektomi / påvisning af recidiv:

Der er lavet få studier af recidiv/opfølgning. Det største studie er et retrospektivt multicenter studie fra 2018, der inkluderer en blandet population af i alt 287 patienter. 213 af disse patienter havde blærekræft, 36 patienter havde synkron tumor i øvre urinveje(58)[2b]. Patienterne blev behandlet forskelligt, men alle blev skannet pga mistanke om recidiv.  Alle 249 patienter fik lavet FDG PET/CT. Sensitivitet og specificitet var 95% og 78%. 167/249 fik lavet konventionel billeddiagnostik med tilsvarende høj sensitivitet og specificitet (94% og 76%). Chakraborty D et al fandt blandt 43 patienter mistænkt for recidiv 24 patienter med malignitetssuspekte forandringer på CT og FDG PET-CT(52)[2c]. Histopatologi (lymfeknudemetastaser) var tilgængelig hos 17/24. Sensitivitet og specificitet af PET-CT og CT var 85% og 60% vs 80% og 50% (lymfeknudemetastaser). FDG PET mistænkte en eller flere fjernmetastaser (lunger, lever, muskler, binyrer, nyre, hjerne og knogler) hos 19 patienter, CT hos 11 patienter, men verificering af fundene er ikke beskrevet detaljeret. Det beskrives at 8/18 patienter, der fik lavet knogleskintigrafi, havde knoglemetastaser og at FDG-PET fandt knoglemetastaser hos 10 patienter.

I et studie af 41 patienter mistænkt for recidiv af blærecancer var FDG-PET-CT positiv herfor i 21 tilfælde, og recidiv blev bekræftet hos 20 patienter(59)[2b]. FDG-PET/CT havde sensitivitet, specificitet, PPV og NPV på hhv 87%, 94%, 95% og 85%. FDG PET/CT ændrede det terapeutiske approach hos 16 patienter (modificerede behandlingen hos 10 patienter med positive skan, mens 6 patienter blev tilbudt watch-and-wait). PFS var længere hos patienter med negativ FDG-PET/CT end hos patienter med positiv FDG PET/CT. Tilsvarende var OS var 88% vs 47% efter 2 år, og 87% vs 25% efter 3 år hos de to grupper.

Med data fra patienterne det tidligere omtalte italienske multicenterstudie, hvor de fleste patienter havde blærecancer(58) undersøgte forfatterne betydningen af FDG-PET-CT for behandlingsvalg og prognose(60)[2b]. Patient management blev ændret hos 114/286 (40%) af patienterne efter FDG-PET/CT, særligt hos patienter med blærecancer blev management ændret (90/122=74%). Change in management var defineret som modificering af behandlings- eller follow-up strategi, eksempelvis ændring fra lokal behandling (kirurgi eller stråleterapi) til systemisk behandling eller observation. Således blev 33 patienter (29%) tilbudt lokal behandling, 43 (38%) blev tilbudt kemoterapi, 33 (29%) blev tilbudt en kombination af lokal behandling og kemoterapi og 5 patienter (4%) blev observeret uden behandling efter FDG-PET/CT. Studiet viste desuden, at patienter med en positiv FDG-PET/CT havde dårligere overlevelse end patienter med en negativ FDG-PET/CT scanning; i hele gruppen af 286 patienter var 5 års OS, CSS (cancer specifik overlevelse) og RFS (recidivfri overlevelse) hhv 29%, 36% og 28% i gruppen af patienter med fund på FDG-PET/CT scanning en vs 90%, 75% og 68% i gruppen af patienter med normal FDG-PET/CT scanning.  

Der findes et tyrkisk studie fra 2015 med en retrospektiv opgørelse på 52 patienter, som fik lavet FDG PET/CT som led i opfølgning efter cystektomi. Histologi og/eller klinisk follow-up (rutine eller ved mistanke) var referencemetode for be- eller afkræftelse af mistænkt recidiv(61)[4]. Sensivitet, specificitet, PPV, NPV og akkuratesse var: 92%, 83%, 94%, 77% og 90%.

 

Patientværdier og – præferencer

Der er ikke udført undersøgelser om patientpræferencer for CT-, MR- eller FDG-PET/CT på blærecancerpatienter. I 2018 er publiceret en opgørelse fra Herlev Hospital hvor forskellige billeddiagnostiske undersøgelser, herunder NaF-PET/CT og whole-body MRI, er sammenlignet mhp. patienttilfredshed hos prostatapatienter(62). NaF-PET/CT og FDG-PET/CT er meget sammenlignelige i denne sammenhæng. Alle undersøgelsesmetoderne var vel accepteret hos patienterne, men flest patienter foretrak NaF-PET/CT. 

 

Rationale

Påvisning af urinvejscancer (udredning af hæmaturi):

For nyrecancer er CT og MR ligeværdige med hensyn til detektion af tumorer, mens MR har en noget lavere sensitivitet for tumorer i øvre urinveje end CT(63, 64).

CT-urografi er den mest sensitive undersøgelse for både nyre- og urinvejscancer(45) og anbefales derfor som led i påvisningen af urinvejscancer svarende til øvre urinveje. (cystoskopi er den anbefalede undersøgelse med henblik på påvisning af sygdom i blæren).

Hvis CT-urografi ikke kan gennemføres, er MR-urografi et alternativ(46). Hos patienter, som hverken kan gives røntgen- eller MR-kontraststof, er MR-hydrografi suppleret med diffusionsvægtet MR af nyrer (og evt. urinveje) et alternativ med en lidt lavere sensitivitet end de kontrastbaserede metoder.

Pga den fysiologiske udskillelse af FDG i urinen er FDG-PET ikke velegnet til at diagnosticere tumor i blæren (T-stadie).

 

Stadieinddeling af urinvejscancer:

FDG-PET/CT har lav- moderat sensitivitet (57%), men meget høj specificitet (92%) ved præoperativ lymfeknudestaging og kan anvendes til bestemmelse af N-stadie(47).

FDG-PET/CT som helkropsmetode har i få og små studier vist sig velegnet til diagnosticering af fjernmetastaser med højere sensitivitet end CT-scanning (49, 51, 65). Og det er vist, at patienter med normal FDG-PET/CT forud for kurativt intenderet cystektomi har signifikant bedre OS end patienter med abnorm FDG-PET/CT på trods af normal konventionel CT scanning