Nationale kliniske retningslinjer for diagnostik og behandling af peniscancer i Danmark

Dansk Peniscancergruppe

DaPeCa

 

Retningslinjer for diagnostik og behandling af peniscancer

De danske nationale kliniske retningslinjer for behandling af patienter med peniscancer er udarbejdet og opdateres af Dansk Peniscancergruppe, DaPeCa, som er den multidisciplinære cancergruppe for peniskræft

DaPeCa består af:

Fra Dansk Selskab for Klinisk Onkologi:

Anne Birgitte Als, afdelingslæge, Kræftafdelingen, Aarhus Universitetshospital

Mads Agerbæk, overlæge, Kræftafdelingen, Aarhus Universitetshospital

Peter Meidahl Petersen, overlæge, Onkologisk Klinik, Rigshospitalet

 

Fra Dansk Selskab for Patologi og Cytologi:

Birgitte Grønkær Toft, overlæge, Patologiafdelingen, Rigshospitalet

 

Fra Dansk Urologisk Selskab:

Mikael Aagaard, afdelingslæge, Urologisk Klinik, Rigshospitalet (databasebestyrer)

Peter Sommer, Urologisk klinik, Rigshospitalet

Henrik Nerstrøm, overlæge, Urologisk Klinik, Rigshospitalet

Kasper Ørding Olsen, overlæge, Urinvejskirurgisk afdeling, Aarhus Universitetshospital

Jakob Kristian Jakobsen, afdelingslæge, Urinvejskirurgisk afdeling, Aarhus Universitetshospital (formand)

De kliniske retningslinjer er senest opdateret december 2017 og foreligger i printvenlig PDF-udgave her: [DaPeCa guidelines PDF]

 

1. Indledning og biopsi

De danske retningslinjer for diagnostik og behandling af peniscancer er baseret på European Association of Urology (EAU) guidelines med væsentlige ændringer tilpasset danske forhold.  Behandling og stadieinddeling af peniscancer har i Danmark status af højt specialiseret funktion, således at alle patienter med diagnosen skal henvises til og udredes og behandles på de to højt specialiserede centre Rigshospitalet og Aarhus Universitetshospital. Penisbiopsi må udføres inden henvisning, men det er ikke et krav.

2. Baggrund

2.1. Forekomst

Med en incidens på 0,1-7,9 per 100.000 er peniscancer en sjælden kræftsygdom. I Europa
og USA er incidensen under 1 per 100.000 og synes i USA faldende fra 1973 til 2002. I Asien, Afrika og visse dele af Sydamerika er incidensen væsentlig højere. I disse dele af verden kan peniscancer udgøre 10-20 % af cancer hos mænd (1).

2.2 Phimosis

Sociale og kulturelle forhold kan spille en rolle for udviklingen af peniscancer. At forhudsforsnævring, phimosis, er en mulig medvirkende faktor underbygges af at 44-91 % af patienterne har phimosis på diagnosetidspunktet. Circumcisio i spædbarnsalderen nedsætter risikoen for peniscancer betydeligt, mens omskæring på et senere tidspunkt i livet ikke synes at yde den samme beskyttelse (2). Den positive effekt af circumcisio i spædbarnsalderen svækkes væsentligt, hvis man alene sammenligner med mænd med bevaret forhud uden phimosis (3).

2.3 Human Papilloma Virus (HPV)

Der er en sammenhæng med human papillomavirus (HPV), som påvises hos 15-80 % af patienter med peniscancer og i biopsimaterialet fra 70-100 % af patienter med PeIN   (Penil Intraepithelial Neoplasi). I et arbejde fra 2009 anføres at en tredjedel af peniscancer tilfældene skyldes HPV-virus type 16 og 18. Der forskes i effekten af en forebyggende vaccine (4-10).

 2.4 Rygning

Der er i flere epidemiologiske studier påvist en øget risiko for udvikling af peniscancer hos tobaksrygere. (4, 11-13)

2.5 Sygdomsspredning

Peniscancer spredes langt overvejende lymfogent. Fjernmetastaser er sjældne, og er resultatet af hæmatogen spredning. Spredningen foregår i reglen trinvist. Først til de inguinale lymfeknuder, så til de pelvine og derefter fjernmetastaser. Det er derfor yderst sjældent, at der påvises metastaser i bækkenet eller andre steder, uden at der også er inguinale lymfeknudemetastaser.

Primærtumor findes på glans og på præputiet hos omkring 90 % (4).

På diagnosetidspunktet har 30-60 % palpable lymfeknuder i inguinalregionen. Forekomsten af metastaser afhænger af tumors histopatologiske grad, invasionsdybde samt invasion af blod- og lymfekar. På grund af rigelig overkrydsning af de subkutane lymfebaner ses både bilateral og kontralateral spredning. Metastaser til de pelvine lymfeknuder ses hos op til 30 % af patienter med mere end én lymfeknudemetastase (14-16).

2.6 Prognose

Den overordnede 5-års overlevelse (overall survival) for alle peniscancerpatienter angives til gennemsnitligt 52 %. Patienter uden lymfeknudemetastaser eller metastase til en enkelt lymfeknude har generelt en god prognose med en 5-års overlevelse over 90 %. Hos patienter med mere end én lymfeknudemetastase bliver prognosen generelt dårligere med en 5-års overlevelse på 27 % (17). Det er endnu uvist, hvilken betydning Human Papilloma Virus har for prognosen ved peniscancer (18, 19).

Behandlingsmæssigt er tendensen, at man tilstræber organbevarende kirurgi, hvor det er muligt. Dette er betinget af ønsket om at bevare sexualfunktionen og livskvaliteten under hensyntagen til radikaliteten.

3.  Klassifikation

3.1 Anatomi

Peniscancer omfattet af disse retningslinjer defineres som cancer udgået fra præputium, glans penis og distale urethra begrænset til fossa naviculare. Tumor udgået fra hud på penisskaftet og øvrige urethra er ikke omfattet og der henvises til retningslinjer for henholdsvis hudcancer og urethralcancer.

3.2 Patologi

Planocellulært karcinom (SCC) er langt den hyppigste maligne sygdom på penis og udgør mere end 95 % af de maligne sygdomstilfælde. Andre tumorer er yderst sjældne. (20). Metastaser til penis er sjældne, men er beskrevet fra blandt andet blære, prostata, nyre, lunge og kolorektale tumorer.

3.2.1 Penil intraepithelial neoplasi (PeIN)

Det vides ikke med sikkerhed, hvor mange tilfælde af planocellulært karcinom (3), der er forudgået af præmaligne forandringer. Tidligere nomenklatur for præmaligne læsioner (Bowen, Bowenoid papulose, erytroplasia queyrat, let/moderat/svær dysplasi) erstattes af betegnelsen Penil intraepithelial neoplasi (PeIN) (21-23).

Der er beskrevet to former for penil intraepithelial neoplasi (tabel 1), udifferentieret PeIN, med undertyperne ”Basaloid”, ”Warty”, ”Warty-basaloid”,associeret til high-risk HPV og oftest p16 positiv samt differentieret PeIN, oftest ikke associeret til high risk HPV og oftest p16 negativ, men i mange tilfælde, som i vulva, associeret til lichen sclerosus et atrophicus,også kaldt balanitis xerotica obliterans {{1160 Oparka, R. 2013;}}.  Det anbefales ikke at gradere PeIN. Tilstedeværelse af PeIN og subtype skal rapporteres sammen med margin status uafhængig af associeret invasiv tumor. En potentiel udfordring kan opstå hvis der er cytologiske abnormaliteter som overstiger de reaktive, men ikke opfylder kriterierne for udifferentieret eller differentieret PeIN. Betegnelsen “atypi som ikke opfylder kriterierne for PeIN” kan I disse sjældne tilfælde anvendes.

Tabel 1: Præmaligne læsioner

Mikroskopiske træk ved penil intraepithelial neoplasi (PeIN) subtyper {{1157 Velaz 2012;}}

Differentieret PeIN

Fortykket epithel med hyperkeratose, parakeratose og hypergranulose

Forlængede og anastomoserende rete tappe

Diskret abnorm opmodning (forstørrede keratinocytter med rigeligt eosinofilt cytplasma)

Hornløgsformationer

Prominente intercellularbroer (spongiose)

Dysplatiske basalceller med hyperkromatiske kerner

Evt. samtidig lichen sclerosus

Udifferentieret PeIN

Basaloid PeIN

Epithelet er i hele tykkelsen erstattet af en monoton population af små til middelstore blå celler med høj kerne/cytoplasmaration

Parakeratose med en flad overflade

Talrige mitoser og apoptoser

Isolerede koilocytter kan ses i de superficielle lag

Warty PeIN

Fortykket epithel med undulerende og ”spiking” overflade og udtalt cellulær pleomorfi

Atypisk parakeratose og dyskeratose

Tydelig koilocytose (hyperkromatiske, rynkede kerner, perinukleær halo, flerkernede celler)

Talrige mitoser

Warty-basaloid PeIN

Varierende blanding af warty og basaloide celler.

 

3.2.2 Histologiske undertyper af planocellulært karcinom

Det planocellulære karcinom inddeles i forskellige typer med forskellige histologiske karakteristika og er som de præmaligne læsioner opdelt efter association til high risk HPV eller ikke association til high risk HPV (tabel 2).

De verruciforme karcinomer (papillært, warty og verrukøst karcinom) har bedre prognose end basaloide og sarkomatoide. Blandede mønstre er ofte til stede og i disse tilfælde skal alle erkendte subtyper rapporteres (24-27).

Tabel 2: Planocellulære karcinomer på penis – histologiske undertyper

Maligne epitheliale tumorer

SNOMED-kode

Ikke-HPV relateret SCC

SCC NOS

Pseudohyperplastisk SCC

Pseudoglandulært SCC

Verrukøst karcinom

Carcinoma cuniculatum

Papillært SCC

Adenosquamøst karcinom

Sarcomatoidt SCC

Blandet SCC

 

M80703

 

M80753

M80513

 

M80523

M85603

M80743

M80703

HPV relateret SCC

  Basaloidt SCC

  Papillært-basaloidt karcinom

  Warty (kondylomatøst) karcinom

  Warty-basaloidt karcinom

  Clearcelle SCC

  Lymfoepithelialt karcinom

 

M80833

 

M80543

 

M80843

M80423

 

3.2.3 Vækstmønster

Forskellige vækstmønstre kan erkendes. Vertikalt/ endofytisk voksende karcinomer er associeret med højere risiko for metastaser end superficielt spredende/ eksofytiske karcinomer, det er dog ikke afklaret om denne sondring giver mere præcis prognostisk prædiktion end tumorstadium (28).

3.2.4 Gradering

Planocellulære karcinomer på penis graderes efter det tredelte WHO/ISUP graderingssystem baseret på nukleær pleomorfi og grad af keratinproduktion {{1166 Moch,H. 2016;}} (Tabel 3). Tumor graderes efter værste histologiske komponent. Tidligere er foreslået et cut-off på 50% som prædiktiv for lymfeknudemetastaser, men det er påvist at enhver komponent af lavere grad medfører en dårligere prognose og derfor skal inkluderes i den endelige gradering af tumor. {{1167 Velazquez,E.F. 2008;}} {{ 1168 Chaux,A. 2009;}}

Tabel 3. Gradering af planocellulære karcinomer på penis.

Grad

Differentieringsgrad

Histologiske træk

1

Høj

Vokser i store grupper med et irregulært ”nesting” mønster og sparsomt mellemliggende reaktivt stroma, cellerne har sparsom pleomorfi og ligner normale pladeepithelceller, keratinløg

2

Moderat

Vokser i irregulære, mindre ”nests” af moderat pleomorfe tumorceller med mellemliggende stromareaktion, moderat keratindannelse

3

Lav

Irregulær vækst og udtalt pleomorfe tumorceller, ingen eller sparsom keratindannelse

 

3.2.5 Påvisning af Human Papilloma Virus (HPV)

Højrisiko HPV infektion spiller en rolle i patogenesen ved mange tilfælde af peniscancer. Der er identificeret over 100 virustyper, hvoraf højrisikotyperne er 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 og 68. HPV 16 og 18 er de absolut hyppigste. En positiv p16 immunhistokemi er et stærkt indicium for højrisiko HPV infektion. HPV kan identificeres immunhistokemisk, men det kræver et højt antal viruskopier. In situ-hybridisering er mere sensitiv, men fanger ikke læsioner med et lavt kopiantal. Med Linear array og INNO-Lipa HPV genotyping kan alle højrisikotyper identificeres, hvis det undersøgte væv indeholder mindst 50 viruskopier. Metoderne analyserer L1 segmentet i Virus DNA. (29-32)

 

3.2.6 Patologibeskrivelse (makroskopisk og mikroskopisk undersøgelse)

Lokal spredning af karcinomet fra et mukosakompartement til et andet bør fremgå af beskrivelsen (tabel 4). Spredning i penile fascier skal også nævnes, ligesom vækst i corpus cavernosum. Lymfe-, blodkar- og perineural invasion skal nævnes i beskrivelsen, og vækstmønstret skal fremgå (tabel 2). Lymfekarinvasion er ikke sikkert relateret til lymfeknudemetastaser og hæmatogen spredning af peniskarcinom er sjælden (33, 34), ved tvivl kan anbefales immunhistokemisk farvning for CD31 og bredspektret cytokeratin. Litteratur review af patologiske prognostiske faktorer tyder på, at vaskulær invasion, invasionsdybde, perineural invasion og lavt differentierede tumorer er stærkest korreleret til dårlige prognostiske forløb (28, 35).

For at standardisere patologibesvarelsen af peniscancer, er krav til makroskopisk undersøgelse/udskæring anført i tabel 4a og til oplysninger i mikroksopibeskrivelsen af biopsier, resektater/ektomipræparater anført i tabel 5a-e

 

 

3.2.7 Patologisk håndtering af lymfeknuder ved sentinel lymfeknudediagnostik  (mak. og mik. Undersøgelse)

Sentinel lymfeknudediagnostik er et vigtigt redskab ved udredning af patienter med peniskarcinom, og makroskopisk undersøgelse/udskæringe af sentinel lymfeknuder foretages som beskrevet i tabel 4b. Krav til mikroskopisk beskrivelse/patologibesvaresle er beskrevet i tabel 5d.

 

Tabel 4a Peniscancer: Præparattyper og makroskopisk undersøgelse/udskæring

 

Makroskopisk undersøgelse/udskæring

Udskæringen sker under hensyntagen til fremsendt skitse og suturmarkeringer. Snittene orienteres så vidt muligt i forhold til suturmarkeringer. Tag gerne foto.

 

Biopsi

Stansebiopsi: mål, flækkes hvis > 3 mm, skæres i 3 trin

Kirurgiske biopsier: mål, resektionsrande (side og bund) tuschmarkeres under hensyntagen til evt. suturmarkering. Afhængig af størrelse skæres på tværs eller krydssnit.

 

Præputium

Ved synlige læsioner herunder mistanke om karcinom, tusches præparatets bundflade samt indre og ydre blads resektionsrande med hver sin farve. Synlige læsioner skal indstøbes komplet. Der udtages tilfældige snit fra resten af præputiet.

 

Glans resurfacing

Er sædvanligvis tyndt og savtakket distalt. Synlige læsioner er sjældne. Bundfladen tuschmarkeres. Præparatet deles i midten og opskæres og alt indstøbes med identificerbar proksimal og distal resektionsrand.

 

Dougnut

En kegleformet biopsi med meatus og tilstødende fossa naviculare. Hyppigt i forbindelse med glans resurfacing for at sikre radikalitet i forhold til urethra. Bund og sideresektionsrand tuschmarkeres, med hver sin farve. Opskæres i radiære snit og alt indstøbes.

Partiel og total penektomi

Præparatfoto kan anbefales og vedhæftes patologisvaret.

I nogle tilfælde er præparatet fremsendt til frysesnitsundersøgelse af urethrale og corporale resektionsrand og disse fraskæres til dette (i enkelte tilfælde sendes randene for sig selv). Urethra sonderes og efter nogle timers fiksering deles penis med mediansnit gennem urethra i en højre og en venstre del og opspændes på kork (med gaze) for yderligere fiksering.

Penis længde og diameter måles.

Tumors lokalisation, størrelse, vækstmønster (vertikal/horisontal), udseende og invasionsdybde beskrives. Relation til præputium, corona, meatus og frenulum samt corpus spongiosum, urethra, corpus cavernosum og fascier beskrives. Afstand til resektionsrande angives.Resektionsrande tuschmarkeres (hud samt corporae og urethra hvis ikke undersøgt ved frysesnitsundersøgelse). . Evt. andre forandringer sv.t. f.eks. præputium beskrives. Der udtages to centrale 5 mm tykke komplette skiver, som lægges i megakapsler. Hvis der er tale om en komplet penektomi, må snittene ofte deles i midten. Herefter to snit vinkelret  herpå, også i megakapsler. Det er hensigtsmæssigt også at indstøbe tumorvæv i små blokke mhp. immunhistokemi. Præputiums resektionsrand vil være repræsenteret i ovennævnte snit, men i tilfælde med kort afstand kan randen fraklippes og indstøbes for sig inden yderligere udskæring af penis/glans penis.

 

Tabel 4b Peniscancer Lymfeknude: Præparattyper og makroskopisk undersøgelse/udskæring

 

Sentinel node

Lymfeknuden/-erne modtages i formalin og evt. med omgivende fedtvæv. Radikalitet vurderes og ved mistanke om tumor sv.t. resektionsfladen tuschmarkeres denne og der udtages væv til belysning heraf. Lymfeknuderne fridissekeres og antal vurderes. Lymfeknuder > 2 mm deles på tværs i 2 mm tykke skiver. Alt lymfeknudevæv medtages, men ikke makroskopisk normalt fedtvæv. Op til tre udelte lymfeknuder i hver kapsel og flere snit fra samme lymfeknude i hver kapsel accepteres. Blokke med sentinel lymfeknuder skæres totalt op i niveauer med 0,33 mm’s afstand. Hvert niveau farves med HE og bredspektret cytokeratin (fx CK-34BE12).

Hvis der er åbenbare metastaser i lymfeknuden, udtages kun relevant materiale til vurdering af antal lymfeknuder med metastase og snit til vurdering af eventuel kapselgennemvækst. Blokken trinskæres ikke, men farves med HE.

Lymfeknude exairese

Præparatet modtages i formalin og oftest som en ”en bloc” resektioner. Mål af hele præparatet incl. fedtvæv. Evt. tumorvæv i resektionsfladen beskrives, tusches og der sikres væv herfra til mindst en kapsel. Lymfeknuder identificeres og lymfeknuder > 3 mm flækkes/skiveskæres på langs eller tværs afhængig af størrelse. Udelte lymfeknuder kan indstøbes i samme kapsel med maksimalt 4 i hver og flere snit fra samme lymfeknude i hver kapsel accepteres. I tilfælde af oplagt metastase udtages snit til belysning af antal lymfeknuder med metastase samt til vurdering af eventuel kapselgennemvækst. Blokke på ikke-sentinel lymfeknuder trinskæres ikke og farves ikke rutinemæssigt med bredspektret cytokeratin.

 

Tabel 5a

Mikroskopibeskrivelse/patologibesvarelse  på penisbiopsier (ikke-invasive læsioner):

 

Biopsisted:

Biopsitype (stanse/incision/excision):

Corpus spongiosum (+/-, usikkert):

Differentieret/Udifferentieret PeIN incl. undertype af udifferentieret PeIN:

P16-positivitet (+/-):

Atypi  (opfylder ikke kriterierne for PeIN):

Lichen sclerosus (+/-):

Invasion (+/-):

Radikalitet:

 

Tabel 5b

Mikroskopibeskrivelse/patologibesvarelse  på penisbiopsier (invasive læsioner):

Biopsisted:

Biopsitype:

Invasion i Corpus spongiosum (+/-, usikkert):

Differentieret/Udifferentieret PeIN incl. undertype af udifferentieret PeIN:

Lichen sclerosus (+/-):

Invasion (+/-):

Tumorklassifikation (jf. tabel 2):

Differentieringsgrad:

Invasionsdybde (mm) (hvis muligt):

Evt. tumordiameter (mm) (hvis muligt):

Karinvasion (+/-/kan ikke vurderes):

P16-positivitet (+/-/ikke udført):

pT-stadium (hvis muligt):

Radikalitet (hvis relevant):

 

Tabel 5c

Mikroskopisk beskrivelse/patologibesvarelse på glansektomi, penisresektat og penektomi med planocellulært karcinom

Besvarelsen skal indeholde oplysninger om følgende:

Klassifikation af typen af planocellulært karcinom (jf. Tabel 2).

Beskrivelse af vækstmønster (jf. Tabel 2).

Gradering af tumor, høj/moderat/lav (jf. Tabel 3).

Tumors maksimale diameter, invasionsdybde og lokalisation (glans, præputium, fossa naviculare…) Eventuel spredning til corpus spongiosum, urethra, corpus cavernosum og penile fascier.

Forekomst af kar- eller perineural invasion.

Tumors stadium (jf. Tabel 5 og Fig. 1)Hudresektionsrand og resektionsrand ved urethra og corpus cavernosum

Om muligt afstand fra tumor til resektionsrande

Forekomst af PeIN incl. i resektionsrande

 

Tabel 5d

Mikroskopibeskrivelse/patologibesvarelse på lymfeknuder ved peniscancer, herunder sentinel lymfeknuder

En lymfeknude defineres som et lymfeknudeinfiltrat med et sinussystem, som oftest er omgivet af en kapsel. Løstliggende tumorceller i kar, uden samtidig tilstedeværelse af infiltrativ vækst opfattes ikke som metastase, men som kar med tumorembolus.

Antal lymfeknuder med metastase og totale antal lymfeknuder anføres.

Metastasens/metastasernes største udbredning måles i mm (halve og hele mm) under hensyntagen til uregelmæssig vækstform, forstået som, at to tætliggende infiltrater som ikke nødvendigvis præsenterer sig i sammen snit regnes som en samlet metastase. Der er ikke veldefinerede kriterier for at inddele i mikro- og makrometastase.

Tilstedeværelse af kapselgennemvækst/perinodal vækst rapporteres og har betydning for TNM-stadiet og det er vigtigt at snomed kode for om det er tilstede eller ej. Perinodal vækst forstås ved, at der skal være tydelig gennemvækst af lymfeknudens kapsel eventuelt med dannelse af pseudokapsel og/eller vækst ud i perinodalt fedtvæv.

3.3 TNM klassifikation

TNM-7 klassifikationen for peniskarcinomer fra 2009 er vist i tabel 5 & Fig 1.

Tabel 6: TNM-7 klassifikation af peniscancer (TNM-8 er udgivet ultimo 2016, men førende penispatologer afventer fortsat rettelser og tilføjelser før den bringes i anvendelse)

T Primærtumor

TX Primærtumor kan ikke vurderes

T0 Ingen tegn på primærtumor

Tis  Carcinoma in situ

Ta Non-invasivt verrukøst karcinom (anvendes ikke)

T1 Tumor invaderer subepitheliale bindevæv

T1a  Tumor invaderer subepithelialt bindevæv uden karinvasion og er ikke lavt differentieret eller udifferentieret

T1b  Tumor invaderer subepithelialt bindevæv med karinvasion eller er lavt differentieret eller udifferentieret

T2 Tumor invaderer corpus spongiosum eller cavernosum

T3 Tumor invaderer urethra

T4 Tumor invaderer andre tilstødende strukturer

 

N     Regionale lymfeknuder

 

NX  Regionale lymfeknuder kan ikke vurderes

NO Ingen palpable eller synligt forstørrede inguinale lymfeknuder

N1  Palpabel, mobil unilateral ingvinal lymfaknude

N2  Palpable, mobile multiple eller bilaterale inguinale lymfeknuder

N3  Fikserede inguinale lymfeknudemasse, eller pelvine lymfadenopati, unilateral eller bilateral

 

pN  Regionale lymfeknuder, patologisk vurderet

pNX Regionale lymfeknuder kan ikke vurderes

pN0 Ingen regional lymfeknudemetastase

pN1 Metastase i en enkelt unilateral ingvinal lymfeknude

pN2 Metastase i multiple eller bilaterale inguinale lymfeknuder

pN3 Metastaser i unilaterale eller bilateral lymfeknuder i pelvis, eller extranodal vækst af regionale lymfeknudemetastaser

M Fjernmetastaser

M0 Ingen tegn på fjernmetastase

M1 Fjernmetastase

 

 

 

 

Fig. 1. T klassifikation af peniscancer.

 4. Diagnose

For at opnå en relevant diagnostik ved peniscancer, er det vigtigt at vurdere følgende: primær tumor, regionale lymfeknuder og fjernmetastaser; både ved primær diagnostik og ved follow-up.

 

4.1 Primær tumor

Patienter med en suspekt læsion på penis undersøges objektivt med beskrivelse af nedenstående:

Diameter af læsion

Lokalisation på penis (multifokalitet/ præputium)

Antal af læsioner

Morfologi: papillær, nodulær, ulcerøs eller flad

Relation til andre strukturer (ex. submucosa, corpus spongiosum og/eller cavernosum, urethra)

Farve og  afgrænsning

Fotodokumentation af læsionen i patientjournalen anbefales

Histologisk diagnose er ofte en vigtig støtte for vurdering af endelig behandling.

Bioptering af forandringer på penis kan foretages af henvisende afdeling/ speciallæge.

Øvrig diagnostik specielt vedrørende inguinale lymfeknuder, foretages på behandlende højt specialiserede afdeling. Det anbefales at en biopsi fra penis sendes til patologen ledsaget af en tegning/ markeret figur eller foto med angivelse af biopsiens lokalisation. For eksempel følgende figur figur til lokalresektion markering

 

Den histologiske diagnose kan foretages på kniv-biopsi eller stanse-biopsi. Dog anbefales kniv-biopsi, da særligt dybdevæksten kan være mangelfuldt repræsenteret/ vanskelig at vurdere ved stansebiopsi med rebiopteringsbehov til følge. Excisions biopsi kan anvendes ved mindre tumorer.

Billeddiagnostik: Der udføres PET-CT scanning hos alle med invasiv primær tumor (36, 37).

 

4.2 Regionale lymfeknuder

En omhyggelig objektiv undersøgelse af begge lysker er påkrævet. Nedennævnte betragtninger bør haves ’in mente’:

 

4.2.1 Ikke-palpable lymfeknuder

Pga. metastasering til de inguinale lymfeknuder hos 15-20% af lavrisiko patienterne  skal sentinel node diagnostik udføres hos alle med invasiv sygdom. På dette punkt adskiller de danske retningslinjer sig for øjeblikket fra de europæiske. De europæiske retningslinjer anbefaler ikke lymfeknudediagnostik på T1a patienter. 

Dynamisk sentinel node procedure, udføres efter lymfescintigrafi med 99mTechnetium, samt indgift af blåt farvestof (Patent blue) eller indocyaningrønt (ICG). 

 

4.2.2 Palpable lymfeknuder og fjernmetastaser

Følgende objektive data skal noteres ved palpable knuder:

Diameter af knude eller konglomerat

Uni- eller bilateral lokalisation

Antal af knuder identificeret i hver inguinal region

Mobile eller fikserede knuder /konglomerat

Relation til andre strukturer (ex. hud, inguinal ligament) infiltration, perforation

Tilstedeværelse af ødem på scrotum eller af underekstremitet

Cutane metastaser (subcutan lymfogen spredning)

 

På diagnosetidspunktet kan op til 50 % af de palpable inguinale lymfeknuder være reaktive, i stedet for metastatiske. I tilfælde af nytilkomne palpable lymfeknuder ved follow-up vil næsten 100 % være metastatiske.

Den histologiske diagnose kan opnås ved finnåls aspiration, true-cut biopsi (gerne ultralyd vejledt) eller excisionsbiopsi.

Billeddiagnostik: bækkenlymfeknuder og eventuelt dissemineret sygdom vurderes ved PET-CT.

 5. Behandling

 

5.1 Primær læsion

Figur med behandlingseksempler I

Figur med behandlingseksempler II

 

5.1.1 PIN (dysplasi og CIS) stadium Ta-1 G1-2

 

Penisbevarende behandling anbefales stærkt, f.eks. laser-behandling (38, 39), lokal excision kombineret med rekonstruktiv kirurgi (40-42) eller glansamputation kombineret med glans rekonstruktion (neoglans) (42, 43). Ved glansamputation med rekonstruktion tilstræbes frie kirurgiske resektionsrande til invasiv tumor. Hyppigheden af lokalt recidiv er 9-24% ved organbesparende procedurer (41-44). Penisbevarende behandling forudsætter tæt opfølgning, så et eventuelt recidiv kan behandles hurtigst muligt. Såfremt et lokalt recidiv opdages og behandles tidligt har dette generelt ikke nogen negativ indflydelse på overlevelsen (39, 45, 46). Hos patienter med Ta og T1 tumor, som ikke kan kooperere til tæt og regelmæssig opfølgning, kan mere radikal behandling overvejes.     

 

5.1.2 Stadium T1G3, ≥ T2

 

Standard behandling er partiel eller total penisamputation afhængig af tumors udbredelse (2, 42, 47, 48). Hos udvalgte patienter med begrænset tumorudbredelse, og hos hvem det er muligt med meget tæt opfølgning, kan en mere penisbevarende behandling overvejes (14, 16).

 

5.1.3 Lokalt recidiv

I tilfælde af lokalt recidiv kan fornyet organbevarende procedure være et sikkert valg, men afhænger af recidivets omfang, anatomi og af patientens ønske. (39, 49). Dog anbefales partiel eller total amputation såfremt der påvises et stort eller dybt infiltrerende recidiv.

 

5.1.4 Strålebehandling

Ekstern strålebehandling eller brachyterapi kan benyttes til infiltrerende tumorer med en diameter mindre end 4 cm. Behandlingssequelae er dog  hyppige (meatusstenose, hudnekrose) (45, 50, 51). Brachyterapi anvendes enkelte steder i verden. Erfaring og ekspertise på dette område forefindes pt. ikke i Danmark.

5.2 Regionale lymfeknuder

Traditionel lymphadenectomi er forbundet med stor morbiditet, 30-50 % selvom teknikkerne er blevet modificerede (52-54). Denne høje morbiditet forhindrer brugen af profylaktisk lymphadenectomi hos alle patienter. Dynamisk sentinel node procedure (DSN ) til påvisning af metastaser til de inguinale lymfeknuder er forbundet med lav morbiditet 4-6 % og en falsk negativ rate på mindre end 10% (17, 55-59).

 

5.2.1 Ikke-palpable lymfeknuder, behandling

På baggrund af uni- og multivariate analyser af prognostiske faktorer kan man groft identificere to risikogrupper for udvikling af lymfeknude metastaser (60).

Lavrisiko gruppe:  pTaG1-2 eller pT1G1

I denne gruppe er sandsynligheden for mikrometastasering til de inguinale lymfeknuder under 15-20 % (61). Dette tal er dog så tilpas højt, at vi her i Danmark anbefaler, at disse patienter får udført dynamisk sentinel node procedure i begge lysker. Hvis der ikke påvises lymfeknudemetastaser ved sentinel node procedure og PET-CT-scanning er negativ, overgår disse patienter til observationsregime - se flowskema nedenfor.

Højrisiko gruppe: pT1 G2 og derover

Incidensen af metastaser til de regionale lymfeknuder i denne gruppe er op til 68-73 %. Endvidere er incidensen af metastaser til pelvine lymfeknuder op til 30 % i tilfælde af flere end 2 metastaser til inguinale lymfeknuder, eller hvis der er lymfeknudekapselgennemvækst ved histologisk undersøgelse (61). Hvis PET-CT-scanningen ikke giver mistanke om N3-sygdom eller fjernmetastaser, får disse patienter alle lavet dynamisk sentinel node dissektion i forbindelse med primæroperationen. Hos de patienter, hvor man samlet finder flere end 2 metastatiske inguinale lymfeknuder ipsi- eller bilateralt, eller hvor der er lymfeknudekapselgennemvækst ved histologisk undersøgelse, eller hvor der er metastaser til de pelvine lymfeknuder ses generelt en dårlig prognose (61, 62). Disse patienter bliver sjældent kureret ved udvidet lymfeknudeexcision. Derfor henvises de patienter, som har flere end 2 metastatiske inguinale lymfeknudemetastaser eller har mindst en lymfeknude med extrakapsulær vækst eller verificeret spredning til pelvine lymfeknuder til onkologisk afdeling med henblik på kemostråle-behandling. Senere kirurgi kan komme på tale afhængig af klinisk respons (63).

 

Ved negativ PET-CT scanning og negativ sentinel node overgår disse patienter til observations regime - se opfølgningsskema.

 

Ved fund af positiv sentinel node unilateralt udføres ipsilateral modificeret inguinal lymfeknude excision. I tilfælde af bilateral positiv sentinel node, udføres bilateral modificeret inguinal lymfeknude excision. Ved fund af 2 eller færre (inkl. SN) lymfeknude metastaser uden kapselgennemvækst har disse patienter generelt en god prognose og overgår derfor til observation - se opfølgningsskema. Ved samlet fund af flere end 2 metastatiske lymfeknuder og/eller lymfeknude med kapselgennemvækst ipsi- eller bilateralt gives supplerende kemo/ strålebehandling mod lysker og pelvine lymfeknuder (se nedenfor).

 

Hvis PET-CT scanningen viser positive pelvine lymfeknuder skal dette verificeres histologisk ved biopsi enten ultralydsvejledt nålebiopsi eller kirurgisk excision. Hvis biopsien er negativ udføres bilateral inguinal dynamisk sentinel node procedure. Resultatet af denne afgør det videre forløb – jævnfør flowskema. Hvis der er positive pelvine lymfeknuder, henvises patienten til onkologisk afdeling til kemo-strålebehandling. Der udføres hverken inguinal eller pelvin lymfeknude excision, da der i litteraturen ikke er holdepunkter for, at det bedrer patienternes overlevelse. Desuden mindskes morbiditeten ved den efterfølgende onkologiske behandling. Ved god respons på den onkologiske behandling, kan efterfølgende kirurgi eventuelt komme på tale. Ovennævnte strategi bør foregå som led i klinisk kontrollerede undersøgelser.

Hvis PET-CT scanningen giver mistanke om fjernmetastaser og dette verificeres histologisk, henvises patienten til onkologerne med henblik på palliativ kemoterapi.

 

5.2.2 Palpable lymfeknuder med positiv histologi

 

Positive palpable lymfeknuder: Der udføres PET-CT-scanning. Hvis denne ikke giver mistanke om spredning til de pelvine lymfeknuder udføres uni- eller bilateral modificeret inguinal lymphadenectomi. Afhængig af histologisvar- videre plan som er nævnt i afsnit 5.2.1.

 

Fikserede positive inguinale lymfeknuder eller positive pelvine lymfeknuder.

Disse patienter bør drøftes i multidisciplinært regi med henblik på den bedste behandlingsstrategi.

 

Egnede patienter kan henvises primært til onkologisk afdeling med henblik på præoperativ kemoterapi (se venligst afsnit 5.6.2). Hvis der opnås delvis klinisk respons kan overvejes efterfølgende salvage lymphadenectomi.

Hos de patienter, som debuterer med en stor evt. ulcererende tumorbyrde i lysken, vurderes den multidisciplinære indsats i forhold til perfomance status. For patienter i god almentilstand som er egnede til Cisplatinholdig kemoterapi anbefales primært præoperativ kemoterapi og hvis tumor efterfølgende er operabel da fjernelse af denne. Palliativ strålebehandling er en mulighed hos inoperable patienter, ligesom palliativ kirugi kan komme på tale i enkelte tilfælde

Fund af suspekte palpable inguinale lymfeknuder under opfølgning.

Patienten som præsenterer sig med suspekte inguinale lymfekuder under opfølgning, tilbydes nålebiopsi og der udføres PET-CT-scanning. Ved positiv histologi og hvis PET-CT ikke viser tegn på pelvin metastasering eller  fjernmetastaser udføres ipsilateral modificeret inguinal lymphadenectomi. Afhængig af histologisvar, videre plan som nævnt i afsnit 5.2.1.

 

5.3   Fjernmetastaser

Kemoterapi kan eventuelt tilbydes under hensyntagen til patientens alder, generelle helbredstilstand og ønsker.(se afsn. 5.6.3.)

5.4 Tekniske aspekter ved lymfeknudekirurgi

5.4.1 Dynamisk sentinel node procedure

Konceptet indebærer præoperativ lymfescintigrafi (dagen før eller på operationsdagen) med markering af sentinel nodes (SN), indgift af blåt farvestof (Patient blue) eller indocyaningrønt (ICG) peroperativt for at visualisere SN, detektion af SN med gammaprobe. Fjernelse af de scintigrafisk /farvestof positive lymfeknuder samt fjernelse af de lymfeknuder, der virker palpatorisk suspekte peroperativt.

 

Indocyaningrønt kræver peroperativ anvendelse af et infrarødt kamera (64-66).

 

Kirurgen skal peroperativt tage stilling til én eller to lymfeknuder fra hver lyske som benævnes ”sentinel node [sideangivelse]” på præparatglasset. Såfremt der sendes yderligere lymfeknuder fra samme side til patologisk undersøgelse, skal disse ikke benævnes sentinel node.

 

Sentinel nodes undersøges hos patologen med trinskæring, hvorimod øvrige lymfeknuder ikke trinskæres.

 

Den scintigrafisk tavse lyske uden visualiseret lymfeknude

 

Da der er risiko for, at en scintigrafisk tavs lyske uden visualiseret lymfeknude kan gemme på en metastasebærende lymfeknude, kan én af to fremgangsmåder vælges (59, 67-69):

 

Patienten kan tilbydes en gentagelse af sentinel node proceduren indenfor 1-1½ uge. Denne fremgangsmåde giver succes hos op mod 86 % af patienter med primært tavs og ikke-visualiseret lymfeknude i lysken (67, 70)

 

Den tavse lyske eksploreres kirurgisk vejledt af farvestof eventuelt PET-CT fund, kirurgens erfaring, og palpation

 

5.4.2  Modificeret inguinal lymphadenectomi ad modum Catalona

Lymfeknuder svarende til følgende begrænsninger fjernes:

Superiort: M. obliquus externus til op over funiklen.

Inferiort: Fossa ovalis

Medialt: M. adductor longus.

Lateralt: Lateralt for a. femoralis.

De profunde lymfeknuder mellem a. og v. femoralis op til lig. inguinale fjernes.

Vena saphena magna bevares.

 

5.4.3  Pelvin lymphadenectomi

Pelvin lymphadenectomi indebærer fjernelse af lymfeknuderne langs a. iliaca externa og fossa obturatorius svarende til følgende begrænsninger:

Proximalt: Iliaca bifurkaturen

Lateralt: Nervus ilio-inguinalis

Medialt: Nervus obturatorius    

 

5.4.4  Morbiditet ved lymphadenectomi

Morbiditeten som følge af lymphadenectomi for peniscancer er stadig høj trods de forbedrede kirurgiske teknikker og andre profylaktiske tiltag som inkluderer:

Tykkere, mindre og tensionsfrie hudflapper for at reducere risikoen for hudnekrose

Femoralkarrene kan beskyttes af en m. sartorius plastik.

Mindre resektioner og bevarelse af v. saphena for at reducere underekstremitetsødemer.

Antibiotikaprofylakse for at mindske risikoen for sårinfektion.

Antikoagulationprofylakse for at mindske risikoen for dyb venethrombose og lungeemboli.

Struvastrømpe og cykelbuks 4-5 mdr, samt oplæring i lymfedrænage øvelser for at modvirke kronisk ødem af UE.

5.5 Kemoterapi

 

5.5.1 Adjuverende kemoterapi

Der findes ikke randomiserede kliniske undersøgelser, som dokumenterer effekt af adjuverende kemoterapi ved peniscancer.

To publicerede, retrospektive serier på henholdsvis 12 og 8 patienter, radikalt opererede, lymfeknude positive, med anvendelse af vincristin/bleomycin/metotrexat og cisplatin/bleomycin/metotrexat har vist recidivrater på henholdsvis 16 % og 50 % og median recidivfri overlevelse på 26 måneder i sidstnævnte opgørelse (71, 72).

Tre nyere retrospektiveopgørelser med i alt 74 patienter med forskellige platin baserede regimer viser begrænset overlevelse (73, 74). En retrospektiv opgørelse inkluderende 36 patienter angiver betydelig effekt af adjuverende platin baseret kemoterapi, men risikoen for bias er høj (75).

 

Adjuverende kemoterapi bør således, indtil yderligere evidens foreligger, ikke gives udenfor protokol.

 

5.5.2 Præoperativ kemoterapi

Der foreligger kun enkelte fase II studier (76, 77) og  enkelte publicerede, retrospektive serier af effekten af præoperativ kemoterapi hos primært inoperable patienter med fikserede inguinale lymfeknuder (74, 78)

Samlet set er der publiceret 83 patienter behandlet med TIP (Paclitaxel, Ifosfamid og Cisplatin) (76, 78) og der rapporteres responsrater på 50 og 65%. Der rapporteres at hhv 73 og 85% af patienterne kunne opereres.

Der synes således baggrund for at anvende neoadjuverende kemoterapi ved ikke operabel lokalavanceret sygdom.

Det bedst tolererede regime, med bedst resultat er TIP og anbefalingen er indtil yderligere data foreligger, således neo-adjuverende behandling med TIP, 4 serier. Patienterne bør billeddiagnostisk og klinisk evalueres efter 2. og 4. serie.

Til patienter, som på grund af påvirket nyrefunktion eller anden komorbiditet, ikke skønnes egnede til cisplatin behandling, anbefales primært operation.

I særligt udvalgte tilfælde kan Paclitaxel og Ifosfamid uden Cisplatin eller kombination med Carboplatin overvejes.

 

5.5.3 Kemoterapi for metastatisk sygdom

Effekten af kemoterapi ved metastatisk peniscancer er dokumenteret i 10, overvejende retrospektive, opgørelser inkluderende i alt 193 patienter (79) (72, 80-87).

Som ovenfor er der anvendt cisplatin baseret kombinationskemoterapi med enten 5-FU og/eller taxaner eller i de ældre studier metotrexat og bleomycin.

Respons (komplet respons (CR) + partiel respons (PR) + stabil sygdom (SD)) er opnået hos 73 (38 %) i alt  32% PR/CR . Data dokumenterer således at metastatisk peniscancer er en kemofølsom sygdom, men samtidig at de anvendte regimer (her specielt kombinationen af cisplatin, metotrexat og bleomycin) er forbundet med en høj behandlingsrelateret mortalitet.

Der er publiceret fire studier med Cisplatin og 5-FU herunder to med addition af taxan. Samlet set præsenteres 62 patienter. Der ses 50% respons (CR+PR+SD) og 33% CR+PR (80, 86, 88, 89).

Enkelte studier er prospektive, men der er ikke klar skelnen mellem avanceret lymfeknudesygdom og fjernmetastatisk sygdom. Der foreligger ingen fase 3 data til belysning af effekten.

Den mediane overlevelse ligger hvor den er oplyst omkring 8-15 måneder.

Konklusionen er at kemoterapi kan tilbydes patienter i god almentilstand uden væsentlig komorbiditet.

Da det regime, der giver størst respons, er det ovenstående regime, beskrevet til præoperativ behandling med Taxan, Ifosfamid og Cisplatin, er den nationale strategi også at tilbyde dette til patienter i god almen tilstand med metastatisk sygdom og med sufficient nyrefunktion.

Til cisplatin-uegnede patienter som i øvrigt fremstår i en almentilstand som berettiger systemisk kemoterapi findes ikke nogen dokumenteret effektiv behandling. Der kan anvendes Taxan kombineret med Ifosfamid eller 5-FU. Substitution af cisplatin med carboplatin i trestofs regime kan overvejes jvf ESMO guidelines 2016 (90)

Med hensyn til andenlinje behandling findes alene data baseret på case rapporter eller på meget få patienter. Cetuximab har været anvendt og er der er beskrevet respons hos få patienter i ganske små serier (79, 91).

Patienterne bør i den situation så vidt muligt behandles i en eksperimentiel protokol. Protokoller med nyere medikamenter bl.a. immunterapi har inkluderet peniscancer patienter, men data afventes, ligesom der afventes data fra protokol med Vinflunin som andenlinje behandling (79).

 

5.6 Strålebehandling

 

5.6.1 Strålebehandling af primær tumor

 

Strålebehandling er et organbevarende alternativ til kirurgi, specielt ved T1, T2 og udvalgte T3 tumorer mindre end 4 cm / 8 cm³. Strålebehandling mod primærtumor kan gives enten som ekstern strålebehandling eller som interstitiel strålebehandling. Der rapporteres opnåelse af lokalkontrol hos 60-70 % af patienterne med ekstern strålebehandling og hos 70- 88 % med interstitiel strålebehandling (45, 92, 93). Salvage kirurgi synes effektivt ved lokalt relaps eller inkomplet respons. Der opnås organbevarelse hos 50-88 %, højest med interstitiel behandling. Senfølger, hyppigst i form af bløddelsnekroser, meatusstenose og urethralstrikturer, ses hos 10-25 % af patienterne. Strålebehandling kan anvendes som alternativ til primær kirurgi til ovennævnte tumorstadier, hvor der er adgang til onkologisk center med erfaring i strålebehandling. Ekspertise indenfor brachyterapi til peniscancer forefindes aktuelt ikke i Danmark.

                                                                                                                                                                                                                                             

5.6.1.1 Dosis

Dosis bør være minimum 60-64 Gy i 2 Gy/fraktion ækvivalent dosis og behandlingstid < 45 dage (94).

5.6.1.2 Bivirkninger/komplikationer

Hyppigst er urethral stenose (20-35%), glans nekrose (10–20%), og sen fibrose af corpora.

5.6.1.3 Prædiktive faktorer for effekt af behandling

Histopatologisk gradering er ikke observeret at være prædiktiv faktor med hensyn til opnåelse af lokalkontrol, selvom histologi kan være prognostisk faktor med hensyn til risiko for metastasering.

 

5.7.2 Primær lymfeknudebestråling

 

Primær strålebehandling til inguinalt lymfeknude positive patienter synes ligeledes fra retrospektive opgørelser mindre effektivt end kirurgi med en 5 års overlevelse på 25 vs. 50 %.

 

5.7.3 Adjuverende lymfeknudebestråling

 

Uden lymfeknudemetastasering:

Adjuverende strålebehandling til patienter uden klinisk lymfeknudeinvolvering svarende til de regionale lymfeknuder synes ikke at bedre den recidivfri overlevelse og synes også adjuverende lymphadenectomi underlegen (95, 96). Problemstillingen er dog aldrig undersøgt i en prospektiv randomiseret undersøgelse. Strålebehandling anbefales ikke i denne situation.

 

Med lymfeknudemetastasering:

Adjuverende strålebehandling synes at kunne reducere risikoen for recidiv efter operation for N+ sygdom (96). Størrelsen af denne risikoreduktion er dog ikke prospektivt undersøgt. Den foreliggende litteratur er for sparsom til at tillade evidensbaserede rekommandationer. Som national strategi har vi ud fra den foreliggende litteratur, jævnfør afsnit 5.2.1, valgt at tilbyde patienter med flere end 2 involverede lymfeknuder (og uden påviselig sygdomsspredning udenfor bækkenet) radio/kemoterapi.(93) Anbefalingerne beror i høj grad på erfaringer indenfor andre palnocellulære carcinomer i vulva-, anal- og oropharynxcancer (97).

 

5.7.4 Præoperativ strålebehandling

Præoperativ strålebehandling er rapporteret at kunne gøre metastaseinfiltrerede, fikserede regionære lymfeknuder operable. Værdien heraf er ikke undersøgt prospektivt.  Præoperativ kemoterapi synes i mere effektivt end strålebehandling mht. tumorreduktion, hvorfor denne strategi er valgt som national anbefaling. Der findes ikke evidens for præoperativ strålebehandling hos patienter med ikke operable lymfekndemetastaser, som ikke responderer på kemoterapi. I udvalgte tilfælde kan strålebehandling dog forsøges (98).

5.7.5 Planlægning af ekstern strålebehandling

Teknik:

Conform stråleterapi. Dosis til rektum, anden tarm, blære og testis minimeres.

Dosis:

Target:

 

Under radikal strålebehandling gives konkomitant kemoterapi, indtil videre anbefales ugentlig cisplatin 40 mg/m2 som national strategi.

 

6. Opfølgningsprogram

 

6.1 Baggrund  for opfølgningsprogrammerne

 

Den enkelte patients opfølgning beror på kendskabet til risikoen for at udvikle recidiv og tidspunktet for dets opståen i relation til diagnose- og behandlingstidspunktet, den givne behandling, patientens samlede situation samt sandsynligheden for overlevelse efter recidiv.

 

Lokalrecidiv efter penisbevarende kirurgi vs amputation

Risikoen for udvikling af recidiv efter penisbevarende behandling (lokalexcision og/eller laserbehandling) angives at være på op til 24%. For de, der udvikler recidiv, angives den kumulerede recidivrate indenfor de første to år til 66 % (17), - et tal, der dog også indeholder den kumulerede risiko for patienter behandlet med partiel eller total penektomi. For disse sidste patienter er lokalrecidivrate imidlertid kun cirka 5 %.

Opfølgningsfrekvensen for patienter, der har undergået penisbevarende kirurgi må således nødvendigvis være hyppig de første par år. Det anbefales endvidere at opfordre patienten til selvundersøgelse og instruere i relevant adfærd ved bekymrende fund.

 

Regionalt recidiv efter sentinel  node procedure.

Hos patienter, der har fået fortaget sentinel  node procedure med tumorfri lymfeknuder, er påvist en regional recidivrate på 2-9% (17, 99). Hos patienter, der på diagnosetidspunktet havde lymfeknudemetastaser (N+) fandtes en regional recidivrate på knap 20 %. Den kumulerede risiko for at udvikle et regionalt recidiv i denne gruppe var på 86 % indenfor de første 2 år (17), og der fandtes ingen patienter, der udviklede regionalt recidiv efter 5 år. Dette betyder således, at 5 års observation synes tilstrækkeligt.

 

Overlevelsen efter recidiv.

Overlevelsen efter recidiv er helt afhængig af typen af recidiv. Mens den cancerspecifikke 5-årsoverlevelse efter et lokalrecidiv opgives til 92 %, faldt denne overlevelsesrate til 32 % hos patienter med regionale metastaser, og i denne opgørelse var alle patienter med fjernmetastater døde indenfor knap  2 år (17).

 

6.2 Opfølgning

Anbefalingerne fra EAU mht. opfølgningen af peniscancerpatienter afhænger af den foretagne behandling, og omfatter selvundersøgelse og klinisk ambulante opfølgningsbesøg med 3 til 6 mdr intervaller i op til 5 år. Den tætteste opfølgning foretages hos patienter, der har fået foretaget penisbevarende behandling. Opfølgningsintervallerne kan hos udvalgte patienter individualiseres. For opfølgningshyppighed: se også flowchart. Da formålet med opfølgning også er at håndtere følger efter behandling tilpasses den enkelte patients opfølgningsprogram efter aftale mellem onkolog og urolog.

 

7. Rehabilitering                                                 

Der skal foretages en individuel vurdering af patientens rehabiliteringsbehov allerede under sygehusindlæggelsen inden udskrivelsen. Vurderingen foretages af den behandlende læge i samarbejde med plejepersonalet og fysioterapeuter. Der vurderes behov for både fysisk og psykosocial rehabilitering.

 7.1 Fysisk rehabilitering

Kirurgisk behandling af selve peniscanceren og sentinel node proceduren er sjældent forbundet med længere sengeleje og deraf følgende rehabiliteringsbehov. Anderledes forholder det sig, hvis der udføres inguinal lymfeknudeexairese, eller efter onkologisk behandling. Genoptræning ved fysioterapeut skal ved behov indsættes tidligt, dvs. under indlæggelse. Ved behov for genoptræning efter udskrivelsen udfærdiges genoptræningsplan ved fysioterapeut efter lægelig ordination. Mange patienter vil have behov for komprimerende bandager af underekstremiteter og/eller bækkenområdet i kortere eller længere perioder pga. lymfødem. Ved behov er behandlende sygehusafdeling behjælpelig med at bestille individuelt tilmålte bandager fra egnede bandagister efter ordination, samt med at stile tilsvarende hjælpemiddelansøgninger til de kommunale sociale myndigheder og henvises til lokal lymfødembehandling. I tilfælde af nekrose forårsaget af radioterapi er der beskrevet effekt af hyperbar iltbehandling (100).

 

 7.2 Sexologisk rehabilitering

Behandling af peniscancer har uundgåeligt indflydelse på patientens seksualitet. Behovet for rehabilitering kan dog være individuelt forskelligt, og ofte først vise sig senere. Det centrale er at tale med patient og evt. partner om disse forhold og foretage en vurdering. Ved rehabiliteringsbehov kan patienten og evt. partner henvises til lokale sexologiske tilbud.

 

7.3 Psykosocial kræftrehabilitering og vedligeholdelsestræning

Mange patienter har udover rehabiliteringsbehov der relaterer sig specifikt til peniskræft også behov for generel kræftrehabilitering og rådgivning både psykosocialt og fysisk. Patientens bopælskommune har myndighedsansvaret for kræftrehabilitering. Rehabiliteringstilbuddene administreres forskelligt i kommunerne.

 

7.4 Information af patienten

Fra behandlingsstart i både urologisk og onkologisk afdeling bør der være samtaler med patienten om livet med kræft, og hvordan sygdommen påvirker patientens hverdagsliv med særlig fokus på smerter, seksualitet og psykosociale problemstillinger. Patienten skal gøres opmærksom på kommunale kræftrehabiliteringstilbud. Hvis ikke patienten direkte henvises, kan der udleveres kontaktinformation. Patienten informeres om, at egen læge ligeledes kan henvise til kommunal rehabilitering. Der kan udleveres pjece.

 

8. Palliation

Hos en del af patienterne med kræft på penis kan der være behov for behandling med lindrende sigte.. Det kan være på grund af patientens almene helbredstilstand (comorbiditet) eller sygdommens udbredelse. Desuden vil nogle patienter vise tegn på tilbagefald af sygdommen efter primært kurativt intenderet behandling uden yderligere mulighed for helbredende behandling. Disse patienter har den højt specialiserede urologiske afdeling som stamafdeling. Det påhviler de behandlende afdelinger at etablere et samarbejde med lokale urologiske/ kirurgiske afdelinger, lokale palliative teams og primærsektoren. Palliative problemstillinger bør drøftes i multidisciplinært regi.

8.1 Kirurgisk palliativ behandling 

Også hos patienter hvor kurativt intenderet behandling principielt skønnes muligt, bør chancen for helbredelse ved ultra-radikal behandling, herunder kombineret behandling, opvejes mod den behandlingsrelaterede morbiditet (se afsnit 5.4). Hvis forsøg på helbredende behandling ikke skønnes muligt eller fravælges, tilbydes kirurgisk behandling med palliativt sigte.

Både primære tumorer på penis og lokale metastaser i inguinale lymfeknuder vil ubehandlet på sigt medføre betydelige lokale gener, og udgøre et væsentligt smerte- og plejemæssigt problem. Palliative indgreb på penis foretages også ved avancerede cancere. Lymfeknudeexcisionen kan begrænses til klinisk palpable lymfeknuder.

 

8.2 Onkologisk palliativ behandling

Kurativt intenderet kemoterapi for fjernmetastaser er som anført forbundet med betydelig behandlingsrelateret mortalitet. Kemoterapi for metastaser gives derfor ofte kun med livsforlængende sigte (se afsnit 5.3). Desuden kan både strålebehandling og kemoterapi anvendes til at behandle lokale problemer af palliativ karakter (smerter, lymfødem).

 

8.3 Terminal palliation

I den terminale fase vil problemerne hos patienter med kræft på penis koncentrere sig om smerter (lokalt og metastasebetinget), lymfeafløbsproblemer (især underekstremiteterne og genitalområdet), tumorgennembrud gennem huden med henfald, blødning, hygiejniske og bandageringsproblemer (katetre mv.), samt problemer med almen svækkelse, træthed, vægttab, anæmi og psykisk påvirkning (angst). Medikamentel smertepalliation omfatter paracetamol, opioider, neuroleptika, antikonvulsiva (især pregabalin), tri- og tetracykliske antidepressiva (især nortryptilin), samt steroider. Lymfedrænagebehandling kan have god lindrende effekt hos patienter med lymfødem. Den pallierende behandling bør foregå i tæt samarbejde med lokale sygehusafdelinger, patientens egen læge, samt hjemmesygeplejen. Relevante patienter kan henvises til smerteklinik eller palliativt team. Der udfærdiges terminalerklæring til bopælskommunen samt terminaltilskudsansøgning til lægemiddelstyrelsen i god tid.

 

 

 

                                                            

 

Penis Cancer, metastase udredning

PET-CT scanning

PET-CT positiv

pelvint

PET-CT negativ i pelvis

Finnåls prøve  (FN)

Evt operativ biopsi

FN/biopsi negativ

Dynamisk Sentinel Node (DSN)

FN/biopsi positiv

DSN positiv

DSN negativ

PET-CT positiv i pelvis

eller fjern metastaser

DSN negativ

FN negativ

Inguinal lymfeknude excision

> 2 positive lymfeknuder eller kapselgennemvækst

Incl DSN

 

< eller = 2 positive lymfeknuder

Incl DSN

 

Kemoradioterapi

Individuel vurdering,

Kontrol eller videre udredning

Kontrol N+, se skema

Kontrol N0, se skema

 

 

Flowchart vedr opfølgning efter behandling af peniscancer:

Penisbevarende kirurgi

Partiel/total penektomi

Klinisk opfølgning hver 3. mdr

Klinisk opfølgning hver 6. mdr

 

Klinisk opfølgning hver 6. mdr

 

Klinisk opfølgning hver 12. mdr

 

Klinisk opfølgning hver 3. mdr

CT hver 3. mdr*

Klinisk opfølgning hver 3. mdr

CT hver 3. mdr*

 

Klinisk opfølgning hver 6. mdr

CT hver 6. mdr

 

Klinisk opfølgning hver 6. mdr

CT hver 6. mdr

 

N+ sygdom

 

1.-2. år

1.-2. år

 

3.-5.  år

 

 

3.-5.  år

 

 

*Bemærk: Ved første 3 mdr`s opfølgning erstattes CT- scanning af PET- scanning, herefter CT-scanning af thorax, abdomen og bækken.

Instruktion af patienten mhp. selvundersøgelse og instruks om henvendelse ved ændringer er obligat ved penisbevarende kirurgi.

Referencer

1. Barnholtz-Sloan JS, Maldonado JL, Pow-sang J, Giuliano AR. Incidence trends in primary malignant penile cancer. Urol Oncol. 2007 Sep-Oct;25(5):361-7.

2. Moses S, Bailey RC, Ronald AR. Male circumcision: assessment of health benefits and risks. Sex Transm Infect. 1998 Oct;74(5):368-73.

3. Tsen HF, Morgenstern H, Mack T, Peters RK. Risk factors for penile cancer: results of a population-based case-control study in Los Angeles County (United States). Cancer Causes Control. 2001 Apr;12(3):267-77.

4. Dillner J, von Krogh G, Horenblas S, Meijer CJ. Etiology of squamous cell carcinoma of the penis. Scand J Urol Nephrol Suppl. 2000;(205)(205):189-93.

5. Griffiths TR, Mellon JK. Human papillomavirus and urological tumours: I. Basic science and role in penile cancer. BJU Int. 1999 Sep;84(5):579-86.

6. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, Moreira ED,Jr, Penny ME, Aranda C, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):401-11.

7. Ingles DJ, Pierce Campbell CM, Messina JA, Stoler MH, Lin HY, Fulp WJ, et al. Human papillomavirus virus (HPV) genotype- and age-specific analyses of external genital lesions among men in the HPV Infection in Men (HIM) Study. J Infect Dis. 2015 Apr 1;211(7):1060-7.

8. Hillman RJ, Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, Moreira ED,Jr, Vardas E, et al. Immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus (type 6/11/16/18) vaccine in males 16 to 26 years old. Clin Vaccine Immunol. 2012 Feb;19(2):261-7.

9. Albero G, Castellsague X, Giuliano AR, Bosch FX. Male circumcision and genital human papillomavirus: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Dis. 2012 Feb;39(2):104-13.

10. Goldstone SE, Jessen H, Palefsky JM, Giuliano AR, Moreira ED,Jr, Vardas E, et al. Quadrivalent HPV vaccine efficacy against disease related to vaccine and non-vaccine HPV types in males. Vaccine. 2013 Aug 20;31(37):3849-55.

11. Maden C, Sherman KJ, Beckmann AM, Hislop TG, Teh CZ, Ashley RL, et al. History of circumcision, medical conditions, and sexual activity and risk of penile cancer. J Natl Cancer Inst. 1993 Jan 6;85(1):19-24.

12. Daling JR, Madeleine MM, Johnson LG, Schwartz SM, Shera KA, Wurscher MA, et al. Penile cancer: importance of circumcision, human papillomavirus and smoking in in situ and invasive disease. Int J Cancer. 2005 Sep 10;116(4):606-16.

13. Hellberg D, Valentin J, Eklund T, Nilsson S. Penile cancer: is there an epidemiological role for smoking and sexual behaviour? Br Med J (Clin Res Ed). 1987 Nov 21;295(6609):1306-8.

14. Hatzichristou DG, Apostolidis A, Tzortzis V, Hatzimouratidis K, Ioannides E, Yannakoyorgos K. Glansectomy: an alternative surgical treatment for Buschke-Lowenstein tumors of the penis. Urology. 2001 May;57(5):966-9.

15. Horenblas S, van Tinteren H, Delemarre JF, Moonen LM, Lustig V, van Waardenburg EW. Squamous cell carcinoma of the penis. III. Treatment of regional lymph nodes. J Urol. 1993 Mar;149(3):492-7.

16. Horenblas S, van Tinteren H, Delemarre JF, Boon TA, Moonen LM, Lustig V. Squamous cell carcinoma of the penis. II. Treatment of the primary tumor. J Urol. 1992 Jun;147(6):1533-8.

17. Leijte JA, Kirrander P, Antonini N, Windahl T, Horenblas S. Recurrence patterns of squamous cell carcinoma of the penis: recommendations for follow-up based on a two-centre analysis of 700 patients. Eur Urol. 2008 Jul;54(1):161-8.

18. Lont AP, Kroon BK, Horenblas S, Gallee MP, Berkhof J, Meijer CJ, et al. Presence of high-risk human papillomavirus DNA in penile carcinoma predicts favorable outcome in survival. Int J Cancer. 2006 Sep 1;119(5):1078-81.

19. Bezerra AL, Lopes A, Landman G, Alencar GN, Torloni H, Villa LL. Clinicopathologic features and human papillomavirus dna prevalence of warty and squamous cell carcinoma of the penis. Am J Surg Pathol. 2001 May;25(5):673-8.

20. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. WHO Classification of Tumors: Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs.

21. Chaux A, Velazquez EF, Amin A, Soskin A, Pfannl R, Rodriguez IM, et al. Distribution and characterization of subtypes of penile intraepithelial neoplasia and their association with invasive carcinomas: a pathological study of 139 lesions in 121 patients. Hum Pathol. 2012 Jul;43(7):1020-7.

22. Velazquez EF, Chaux A, Cubilla AL. Histologic classification of penile intraepithelial neoplasia. Semin Diagn Pathol. 2012 May;29(2):96-102.

23. Chaux A, Velazquez EF, Barreto JE, Ayala E, Cubilla AL. New pathologic entities in penile carcinomas: an update of the 2004 world health organization classification. Semin Diagn Pathol. 2012 May;29(2):59-66.

24. Cubilla A, Velazquez E, Ayala G, Chaux A, Torres J, Reuter V, editors. Pathology of Testicular and Penile Neoplasms. Springer; 2005.

25. Guimaraes GC, Cunha IW, Soares FA, Lopes A, Torres J, Chaux A, et al. Penile squamous cell carcinoma clinicopathological features, nodal metastasis and outcome in 333 cases. J Urol. 2009 Aug;182(2):528,34; discussion 534.

26. Chaux A, Reuter V, Lezcano C, Velazquez EF, Torres J, Cubilla AL. Comparison of morphologic features and outcome of resected recurrent and nonrecurrent squamous cell carcinoma of the penis: a study of 81 cases. Am J Surg Pathol. 2009 Sep;33(9):1299-306.

27. Chaux A, Velazquez EF, Algaba F, Ayala G, Cubilla AL. Developments in the pathology of penile squamous cell carcinomas. Urology. 2010 Aug;76(2 Suppl 1):S7-S14.

28. Cubilla AL. The role of pathologic prognostic factors in squamous cell carcinoma of the penis. World J Urol. 2009 Apr;27(2):169-77.

29. Micalessi MI, Boulet GA, Vorsters A, De Wit K, Jannes G, Mijs W, et al. A real-time PCR approach based on SPF10 primers and the INNO-LiPA HPV Genotyping Extra assay for the detection and typing of human papillomavirus. J Virol Methods. 2013 Jan;187(1):166-71.

30. Micalessi MI, Boulet GA, Pillet S, Jacquet J, Pozzetto B, Bogers JJ, et al. Comparison of SPF10 real-time PCR and conventional PCR in combination with the INNO-LiPA HPV Genotyping Extra assay for the detection and typing of human papillomavirus in cervical samples. J Virol Methods. 2013 Dec;194(1-2):113-7.

31. Micalessi MI, Boulet GA, Bogers J. A real-time PCR approach based on SPF10 primers and the INNO-LiPA HPV genotyping extra assay for the detection and typing of human papillomavirus. Methods Mol Biol. 2015;1249:27-35.

32. Abreu AL, Souza RP, Gimenes F, Consolaro ME. A review of methods for detect human Papillomavirus infection. Virol J. 2012 Nov 6;9:262,422X-9-262.

33. Ro Y, Kim K, Amin M, Ayala A. Penis and Scrotum, chapter 15. In: Bostwick D, Cheng L, editors. urological Surgical Pathology. Elsevier Inc; 2008.

34. Naumann CM, Alkatout I, Hamann MF, Al-Najar A, Hegele A, Korda JB, et al. Interobserver variation in grading and staging of squamous cell carcinoma of the penis in relation to the clinical outcome. BJU Int. 2009 Jun;103(12):1660-5.

35. Novara G, Galfano A, De Marco V, Artibani W, Ficarra V. Prognostic factors in squamous cell carcinoma of the penis. Nat Clin Pract Urol. 2007 Mar;4(3):140-6.

36. Leijte JA, Graafland NM, Valdes Olmos RA, van Boven HH, Hoefnagel CA, Horenblas S. Prospective evaluation of hybrid 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in staging clinically node-negative patients with penile carcinoma. BJU Int. 2009 Sep;104(5):640-4.

37. Graafland NM, Leijte JA, Valdes Olmos RA, Hoefnagel CA, Teertstra HJ, Horenblas S. Scanning with 18F-FDG-PET/CT for detection of pelvic nodal involvement in inguinal node-positive penile carcinoma. Eur Urol. 2009 Aug;56(2):339-45.

38. van Bezooijen BP, Horenblas S, Meinhardt W, Newling DW. Laser therapy for carcinoma in situ of the penis. J Urol. 2001 Nov;166(5):1670-1.

39. Windahl T, Andersson SO. Combined laser treatment for penile carcinoma: results after long-term followup. J Urol. 2003 Jun;169(6):2118-21.

40. Hadway P, Corbishley CM, Watkin NA. Total glans resurfacing for premalignant lesions of the penis: initial outcome data. BJU Int. 2006 Sep;98(3):532-6.

41. Bissada NK, Yakout HH, Fahmy WE, Gayed MS, Touijer AK, Greene GF, et al. Multi-institutional long-term experience with conservative surgery for invasive penile carcinoma. J Urol. 2003 Feb;169(2):500-2.

42. Ficarra V, Maffei N, Piacentini I, Al Rabi N, Cerruto MA, Artibani W. Local treatment of penile squamous cell carcinoma. Urol Int. 2002;69(3):169-73.

43. Pietrzak P, Corbishley C, Watkin N. Organ-sparing surgery for invasive penile cancer: early follow-up data. BJU Int. 2004 Dec;94(9):1253-7.

44. Davis JW, Schellhammer PF, Schlossberg SM. Conservative surgical therapy for penile and urethral carcinoma. Urology. 1999 Feb;53(2):386-92.

45. Crook J, Grimard L, Tsihlias J, Morash C, Panzarella T. Interstitial brachytherapy for penile cancer: an alternative to amputation. J Urol. 2002 Feb;167(2 Pt 1):506-11.

46. Gotsadze D, Matveev B, Zak B, Mamaladze V. Is conservative organ-sparing treatment of penile carcinoma justified? Eur Urol. 2000 Sep;38(3):306-12.

47. Stancik I, Holtl W. Penile cancer: review of the recent literature. Curr Opin Urol. 2003 Nov;13(6):467-72.

48. Saint F, Legeais D, Leroy X, Biserte J, Gosselin B, Mazeman E. Therapeutic management of epidermoid carcinoma of the penis: anatomoclinical discussion and review of the literature. Prog Urol. 2000 Feb;10(1):128-33.

49. Koch MO, Smith JA,Jr. Local recurrence of squamous cell carcinoma of the penis. Urol Clin North Am. 1994 Nov;21(4):739-43.

50. Kiltie AE, Elwell C, Close HJ, Ash DV. Iridium-192 implantation for node-negative carcinoma of the penis: the Cookridge Hospital experience. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2000;12(1):25-31.

51. Rozan R, Albuisson E, Giraud B, Donnarieix D, Delannes M, Pigneux J, et al. Interstitial brachytherapy for penile carcinoma: a multicentric survey (259 patients). Radiother Oncol. 1995 Aug;36(2):83-93.

52. Bevan-Thomas R, Slaton JW, Pettaway CA. Contemporary morbidity from lymphadenectomy for penile squamous cell carcinoma: the M.D. Anderson Cancer Center Experience. J Urol. 2002 Apr;167(4):1638-42.

53. Coblentz TR, Theodorescu D. Morbidity of modified prophylactic inguinal lymphadenectomy for squamous cell carcinoma of the penis. J Urol. 2002 Oct;168(4 Pt 1):1386-9.

54. Nelson BA, Cookson MS, Smith JA,Jr, Chang SS. Complications of inguinal and pelvic lymphadenectomy for squamous cell carcinoma of the penis: a contemporary series. J Urol. 2004 Aug;172(2):494-7.

55. Leijte JA, Kroon BK, Valdes Olmos RA, Nieweg OE, Horenblas S. Reliability and safety of current dynamic sentinel node biopsy for penile carcinoma. Eur Urol. 2007 Jul;52(1):170-7.

56. Hadway P, Smith Y, Corbishley C, Heenan S, Watkin NA. Evaluation of dynamic lymphoscintigraphy and sentinel lymph-node biopsy for detecting occult metastases in patients with penile squamous cell carcinoma. BJU Int. 2007 Sep;100(3):561-5.

57. Hughes B, Leijte J, Shabbir M, Watkin N, Horenblas S. Non-invasive and minimally invasive staging of regional lymph nodes in penile cancer. World J Urol. 2009 Apr;27(2):197-203.

58. Jakobsen JK, Krarup KP, Sommer P, Nerstrom H, Bakholdt V, Sorensen JA, et al. DaPeCa-1: diagnostic accuracy of sentinel lymph node biopsy in 222 patients with penile cancer at four tertiary referral centres - a national study from Denmark. BJU Int. 2015 Mar 21.

59. Jakobsen JK, Alslev L, Ipsen P, Costa JC, Krarup KP, Sommer P, et al. DaPeCa-3: promising results of sentinel node biopsy combined with F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in clinically lymph node-negative patients with penile cancer - a national study from Denmark. BJU Int. 2015 Jul 28.

60. Solsona E, Iborra I, Rubio J, Casanova JL, Ricos JV, Calabuig C. Prospective validation of the association of local tumor stage and grade as a predictive factor for occult lymph node micrometastasis in patients with penile carcinoma and clinically negative inguinal lymph nodes. J Urol. 2001 May;165(5):1506-9.

61. Lont AP, Kroon BK, Gallee MP, van Tinteren H, Moonen LM, Horenblas S. Pelvic lymph node dissection for penile carcinoma: extent of inguinal lymph node involvement as an indicator for pelvic lymph node involvement and survival. J Urol. 2007 Mar;177(3):947,52; discussion 952.

62. Protzel C, Alcaraz A, Horenblas S, Pizzocaro G, Zlotta A, Hakenberg OW. Lymphadenectomy in the surgical management of penile cancer. Eur Urol. 2009 May;55(5):1075-88.

63. Catalona WJ. Modified inguinal lymphadenectomy for carcinoma of the penis with preservation of saphenous veins: Technique and preliminary results. J Urol. 1988 1988/;140(2):306-10.

64. Brouwer OR, van den Berg NS, Matheron HM, van der Poel HG, van Rhijn BW, Bex A, et al. A hybrid radioactive and fluorescent tracer for sentinel node biopsy in penile carcinoma as a potential replacement for blue dye. Eur Urol. 2014 Mar;65(3):600-9.

65. Frontado LM, Brouwer OR, van den Berg NS, Matheron HM, Vidal-Sicart S, van Leeuwen FW, et al. Added value of the hybrid tracer indocyanine green-99mTc-nanocolloid for sentinel node biopsy in a series of patients with different lymphatic drainage patterns. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2013 Jul-Aug;32(4):227-33.

66. Brouwer OR, Buckle T, Vermeeren L, Klop WM, Balm AJ, van der Poel HG, et al. Comparing the hybrid fluorescent-radioactive tracer indocyanine green-99mTc-nanocolloid with 99mTc-nanocolloid for sentinel node identification: a validation study using lymphoscintigraphy and SPECT/CT. J Nucl Med. 2012 Jul;53(7):1034-40.

67. Kirrander P, Andren O, Windahl T. Dynamic sentinel node biopsy in penile cancer: initial experiences at a Swedish referral centre. BJU Int. 2013 Mar;111(3 Pt B):E48-53.

68. Kroon BK, Horenblas S, Estourgie SH, Lont AP, Valdes Olmos RA, Nieweg OE. How to avoid false-negative dynamic sentinel node procedures in penile carcinoma. J Urol. 2004 Jun;171(6 Pt 1):2191-4.

69. Valdes Olmos RA, Tanis PJ, Hoefnagel CA, Jansen L, Nieweg OE, Meinhardt W, et al. Penile lymphoscintigraphy for sentinel node identification. Eur J Nucl Med. 2001 May;28(5):581-5.

70. Sahdev V, Rasool K, Christodoulidou M, Malone PR, Nigam R, Akers C, et al. The management of sentinel node non-visualisation in penile squamous cell carcinoma-is it worth repeating the procedure? Eur Urol Suppl. 2015 /;14(2):e709.

71. Pizzocaro G, Piva L. Adjuvant and neoadjuvant vincristine, bleomycin, and methotrexate for inguinal metastases from squamous cell carcinoma of the penis. Acta Oncol. 1988;27(6b):823-4.

72. Hakenberg OW, Nippgen JB, Froehner M, Zastrow S, Wirth MP. Cisplatin, methotrexate and bleomycin for treating advanced penile carcinoma. BJU Int. 2006 Dec;98(6):1225-7.

73. Noronha V, Patil V, Ostwal V, Tongaonkar H, Bakshi G, Prabhash K. Role of paclitaxel and platinum-based adjuvant chemotherapy in high-risk penile cancer. Urol Ann. 2012 Sep;4(3):150-3.

74. Nicolai N, Sangalli LM, Necchi A, Giannatempo P, Paganoni AM, Colecchia M, et al. A Combination of Cisplatin and 5-Fluorouracil With a Taxane in Patients Who Underwent Lymph Node Dissection for Nodal Metastases From Squamous Cell Carcinoma of the Penis: Treatment Outcome and Survival Analyses in Neoadjuvant and Adjuvant Settings. Clin Genitourin Cancer. 2016 Aug;14(4):323-30.

75. Sharma P, Djajadiningrat R, Zargar-Shoshtari K, Catanzaro M, Zhu Y, Nicolai N, et al. Adjuvant chemotherapy is associated with improved overall survival in pelvic node-positive penile cancer after lymph node dissection: A multi-institutional study. Urol Oncol. 2015 Jun 10.

76. Pagliaro LC, Williams DL, Daliani D, Williams MB, Osai W, Kincaid M, et al. Neoadjuvant paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin chemotherapy for metastatic penile cancer: a phase II study. J Clin Oncol. 2010 Aug 20;28(24):3851-7.

77. Djajadiningrat RS, Bergman AM, van Werkhoven E, Vegt E, Horenblas S. Neoadjuvant taxane-based combination chemotherapy in patients with advanced penile cancer. Clin Genitourin Cancer. 2015 Feb;13(1):44-9.

78. Dickstein RJ, Munsell MF, Pagliaro LC, Pettaway CA. Prognostic factors influencing survival from regionally advanced squamous cell carcinoma of the penis after preoperative chemotherapy. BJU Int. 2016 Jan;117(1):118-25.

79. Gupta S, Sonpavde G. Emerging Systemic Therapies for the Management of Penile Cancer. Urol Clin North Am. 2016 Nov;43(4):481-91.

80. Pizzocaro G, Nicolai N, Milani A. Taxanes in combination with cisplatin and fluorouracil for advanced penile cancer: preliminary results. Eur Urol. 2009 Mar;55(3):546-51.

81. Theodore C, Skoneczna I, Bodrogi I, Leahy M, Kerst JM, Collette L, et al. A phase II multicentre study of irinotecan (CPT 11) in combination with cisplatin (CDDP) in metastatic or locally advanced penile carcinoma (EORTC PROTOCOL 30992). Ann Oncol. 2008 Jul;19(7):1304-7.

82. Dexeus FH, Logothetis CJ, Sella A, Amato R, Kilbourn R, Fitz K, et al. Combination chemotherapy with methotrexate, bleomycin and cisplatin for advanced squamous cell carcinoma of the male genital tract. J Urol. 1991 Nov;146(5):1284-7.

83. Haas GP, Blumenstein BA, Gagliano RG, Russell CA, Rivkin SE, Culkin DJ, et al. Cisplatin, methotrexate and bleomycin for the treatment of carcinoma of the penis: a Southwest Oncology Group study. J Urol. 1999 Jun;161(6):1823-5.

84. Kattan J, Culine S, Droz JP, Fadel E, Court B, Perrin JL, et al. Penile cancer chemotherapy: twelve years' experience at Institut Gustave-Roussy. Urology. 1993 Nov;42(5):559-62.

85. Hussein AM, Benedetto P, Sridhar KS. Chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil for penile and urethral squamous cell carcinomas. Cancer. 1990 Feb 1;65(3):433-8.

86. Shammas FV, Ous S, Fossa SD. Cisplatin and 5-fluorouracil in advanced cancer of the penis. J Urol. 1992 Mar;147(3):630-2.

87. Corral DA, Sella A, Pettaway CA, Amato RJ, Jones DM, Ellerhorst J. Combination chemotherapy for metastatic or locally advanced genitourinary squamous cell carcinoma: a phase II study of methotrexate, cisplatin and bleomycin. J Urol. 1998 Nov;160(5):1770-4.

88. Di Lorenzo G, Buonerba C, Federico P, Perdona S, Aieta M, Rescigno P, et al. Cisplatin and 5-fluorouracil in inoperable, stage IV squamous cell carcinoma of the penis. BJU Int. 2012 Dec;110(11 Pt B):E661-6.

89. Nicholson S, Hall E, Harland SJ, Chester JD, Pickering L, Barber J, et al. Phase II trial of docetaxel, cisplatin and 5FU chemotherapy in locally advanced and metastatic penis cancer (CRUK/09/001). Br J Cancer. 2013 Nov 12;109(10):2554-9.

90. Van Poppel H, Watkin NA, Osanto S, Moonen L, Horwich A, Kataja V, et al. Penile cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013 Oct;24 Suppl 6:vi115-24.

91. Carthon BC, Ng CS, Pettaway CA, Pagliaro LC. Epidermal growth factor receptor-targeted therapy in locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of the penis. BJU Int. 2014 Jun;113(6):871-7.

92. Crook JM, Jezioranski J, Grimard L, Esche B, Pond G. Penile brachytherapy: results for 49 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jun 1;62(2):460-7.

93. Crook J, Ma C, Grimard L. Radiation therapy in the management of the primary penile tumor: an update. World J Urol. 2009 Apr;27(2):189-96.

94. Azrif M, Logue JP, Swindell R, Cowan RA, Wylie JP, Livsey JE. External-beam radiotherapy in T1-2 N0 penile carcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2006 May;18(4):320-5.

95. Kulkarni JN, Kamat MR. Prophylactic bilateral groin node dissection versus prophylactic radiotherapy and surveillance in patients with N0 and N1-2A carcinoma of the penis. Eur Urol. 1994;26(2):123-8.

96. Ravi R. Correlation between the extent of nodal involvement and survival following groin dissection for carcinoma of the penis. Br J Urol. 1993 Nov;72(5 Pt 2):817-9.

97. Crook J. Contemporary Role of Radiotherapy in the Management of Primary Penile Tumors and Metastatic Disease. Urol Clin North Am. 2016 Nov;43(4):435-48.

98. Ravi P, Pagliaro LC. Multimodal Therapy in the Management of Advanced Penile Cancer. Urol Clin North Am. 2016 Nov;43(4):469-79.

99. Jensen JB, Jensen KM, Ulhoi BP, Nielsen SS, Lundbeck F. Sentinel lymph-node biopsy in patients with squamous cell carcinoma of the penis. BJU Int. 2009 May;103(9):1199-203.

100. Gomez-Iturriaga A, Crook J, Evans W, Saibishkumar EP, Jezioranski J. The efficacy of hyperbaric oxygen therapy in the treatment of medically refractory soft tissue necrosis after penile brachytherapy. Brachytherapy. 2011 Nov-Dec;10(6):491-7.