Kliniske
retningslinier for uroteliale tumorer i øvre urinveje
De danske nationale kliniske
retningslinier for behandling af patienter med urotheliale tumorer i øvre
urinveje er udarbejdet i et samarbejde mellem Dansk BlæreCancer Gruppe,
DaBlaCa, der er den multidisciplinære cancergruppe for kræft i urinblæren under
Danske Multidisciplinære Cancer Grupper (DMCG.dk) og Regionernes Kliniske
Kvalitetsudviklingsprogram (RKKP).
Indsatsen med retningslinjer
er forstærket i forbindelse med Kræftplan IV og har til formål at understøtte
en evidensbaseret kræftindsats af høj og ensartet kvalitet i Danmark. Det
faglige indhold er udformet og godkendt af den for sygdommen relevante DMCG.
Sekretariatet for Kliniske Retningslinjer på Kræftområdet har foretaget en
administrativ godkendelse af indholdet. Yderligere information om kliniske
retningslinjer på kræftområdet kan findes på: www.dmcg.dk/kliniske-retningslinjer
På denne webudgave kan de
enkelte afsnit tilgås via navigationssøjlen til venstre.
DaBlaCa består af:
Fra Dansk Urologisk Selskab:
- Jørgen
Bjerggaard Jensen, professor, overlæge, dr.med., Aarhus Universitetshospital
(formand)
- Gitte W.
Lam, overlæge, Herlev Hospital
- Knud
Fabrin, overlæge, Aalborg Universitetshospital
- Thor Knak
Jensen, overlæge, Odense Universitetshospital
- Juan
Vasquez, afdelingslæge, PhD, Sjællands Universitetshospital, Roskilde
- Ulla
Nordström Joensen, afdelingslæge, PhD, Rigshospitalet
Fra Dansk Selskab for Klinisk Onkologi:
- Mads
Agerbæk, overlæge, Aarhus Universitetshospital
- Line
Hammer Dohn, afdelingslæge, PhD, Herlev Hospital
- Andreas
Carus, overlæge, PhD, Aalborg Universitetshospital
Fra Dansk Selskab for Patologi og Cytologi:
- Thomas
Hasselager, overlæge. Herlev Hospital
Fra Dansk Radiologisk Selskab:
- Claus V.
Jensen, overlæge, Rigshospitalet
Fra Dansk Selskab for Molekylær Medicin:
- Lars
Dyrskjøt Andersen, professor, PhD, Aarhus Universitetshospital
Fra Dansk Selskab for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin:
- Helle
Westergren Hendel, overlæge, Herlev Hospital
Koordinering af retningslinjearbejdet er foretaget af:
- Linea
Blichert-Refsgaard, læge, PhD-studerende, Urinvejskirurgi, Aarhus
Universitetshospital
Der diagnosticeres omkring 150 nye patienter med tumorer i øvre urinveje (nyrepelvis og ureter) om året i Danmark. Ca. 2/3 af disse tumorer er lokaliseret i nyrepelvis og ca. 1/3 i ureter(1). Omkring 65 % af alle patienter er mænd(1). Ud af det samlede antal nydiagnosticerede patienter med uroteliale tumorer udgør tumor i de øvre urinveje under 10%. Hvis man inkluderer recidivtumorer, udgør tumorerne i øvre urinveje en endnu mindre del af det samlede antal uroteliale tumorer. Dette skyldes bl.a., at en større andel af tumorer i øvre urinveje er invasive på diagnosetidspunktet sammenlignet med blæretumorer. Således er invasive tumorer beskrevet i omkring 60% af alle tumorer i øvre urinveje mod kun ca. 50% af tumorer i urinblæren(2-4). Desuden er lokalbehandling med deraf følgende større recidivrisiko nemmere tilgængelig i urinblæren. Tumorer i øvre urinveje medfører typisk til radikal behandling på et tidligere stadie med deraf følgende mindre risiko for lokalrecidiv. Risiko for ny urotelial tumor i kontralaterale pelvis og ureter er beskrevet i 1-6 % af patienter med primært unilateral øvre urotelial tumor, mens risiko for udvikling af urotelial tumor i blæren generelt er beskrevet i mellem 5 og 50 % af tilfældene(5-9).
Der er flere kendte risikofaktorer for udvikling af uroteliale tumorer i øvre urinveje. De fleste af disse risikofaktorer er identiske med risikofaktorer for udvikling af tumorer i urinblæren, mens enkelte er specifikt forbundet med udvikling af uroteliale tumorer i øvre urinveje uden at udgøre en kendt risikofaktor for blæretumorer.
Generelle risikofaktorer for udvikling af uroteliale tumorer i såvel øvre urinveje som i blæren inkluderer cigaretrygning, eksponering for benzenderivater og aromatiske aminer samt indtag af fenacetin og cyklofosfamid(10-12). Kronisk inflammation ved eksempelvis urinvejskonkrementer og recidiverende øvre urinvejsinfektioner tænkes at udgøre en risikofaktor for urotelial tumor i øvre urinveje i lighed med risikoen for udvikling af blæretumor ved kronisk inflammation og infektion i blæren(13).
Ved HNPCC (se nedenstående) og ved Balkan nefritis er der en øget risiko for udvikling af uroteliale tumorer i øvre urinveje. Balkan nefritis skyldes eksponering for de på Balkan endemisk forekommende planter Aristolochia fangchi og Aristolochia clematis, der indeholder Aristolochic-syre(14). Dette kraftigt potente carcinogen kan også forekomme i kinesiske urteblandinger og naturmedicin(15, 16).
Symptomatiske patienter har typisk lokalsymptomer i form af hæmaturi, flankesmerter eller palpabel udfyldning pga. hydronefrose grundet obstruerende uretertumor. Hæmaturi er hovedsymptomet hos op mod 80% af symptomatiske patienter og kan være såvel mikroskopisk som makroskopisk med koagelafgang og deraf følgende ureterkolikker. Almensymptomer med træthed, vægttab og anæmi er sjældnere og er ofte associeret med metastatisk sygdom og dårlig prognose(17-19).
Tumorer i øvre urinveje kan også påvises ved asymptomatiske patienter, der undersøges med billeddiagnostik i forbindelse med anden sygdom, kontrol, eller som skoperes pga. eksempelvis stensygdom. Denne andel er beskrevet til at udgøre omkring 1/3 af alle behandlede tumorer i øvre urinveje(18).
Formål
Det overordnede formål med retningslinjen er at understøtte en evidensbaseret kræftindsats af høj og ensartet kvalitet på tværs af Danmark.
Formålet med denne specifikke retningslinje er, at danne et håndterbart arbejdsredskab til brug i den kliniske hverdag under udredningen af tumorer i øvre urinveje. Den korrekte udredning, herunder patologi, histologi og diagnostik, er afgørende for at patienten modtager den rette behandling.
Patientgruppe
Diagnosekode i Landspatientregistret: ICD-10 koder:
• DD096B: Non-invasiv tumor i nyrebækken (Ta)
• DD096C: Non-invasiv tumor i ureter (Ta)
• DD091B: CIS i nyrebækken
• DD091C: CIS i ureter
• DC65.9: C. pelvis renis
• DC66.9: C. ureteris
Målgruppe for brug af retningslinjen
Denne retningslinje skal primært understøtte det kliniske arbejde og udviklingen af den kliniske kvalitet, hvorfor den primære målgruppe er klinisk arbejdende sundhedsprofessionelle i det danske sundhedsvæsen.
For denne specifikke retningslinje er dette i særdeleshed læger, der har en rolle i udredningen og diagnostikken af uroteliale tumorer. Dette værende alment praktiserende læger, hospitalslæger på urinvejskirurgiske, patologiske og billeddiagnostiske, nuklearmedicinske og onkologiske afdelinger.
Anmeldelsespligt
1. Tumorer udgående fra øvre urinveje er anmeldelsespligtige til Cancerregistret. (D)
2. Erhvervsmæssig sammenhæng med uroteliale tumorer er anmeldelsespligtig til Arbejdsmarkedets Erhvervssikring (www.aes.dk ). (D)
Litteratur og evidensgennemgang
Der foreligger ikke en egentlig gennemgang af litteratur og evidens da ovenstående anbefalinger udelukkende bygger på lovtekst.
Patientværdier og – præferencer
Ovenstående anbefalinger vedrørende anmeldelsespligt er reguleret via lov. Der er derfor ikke taget hensyn til patientværdier eller præferencer.
Rationale
Landspatientregisteret:
Jvf ”Bekendtgørelse om lægers anmeldelse til Cancerregisteret af kræftsygdomme m.v.” af 23. januar 2004 er diagnosekoderne DC64* - DC68* anmeldelsespligtige i LPR. Dermed er tumorer udgående fra øvre urinveje anmeldelsespligtige.
Principper for og krav til indberetningen ved anmeldelsespligtige kræftsygdomme er nøje beskrevet i Fællesindhold for basisregistrering af sygehuspatienter.
Arbejdsmarkedets erhvervssikring:
Alle læger har pligt til at anmelde sygdomme, som kan skyldes patientens arbejde. Det er vigtigt at vide, at pligten til at anmelde indtræder allerede, når man som læge vurderer, at en sygdom muligvis er arbejdsbetinget.
Det er ikke et krav for at anmelde, at sygdommen står på fortegnelsen over erhvervssygdomme – eller at betingelserne for at anerkende den enkelte sygdom er opfyldt.
Sygdommen skal anmeldes, uanset om den tilskadekomne har givet samtykke. Tilskadekomne kan på et hvilket som helst tidspunkt under sagens behandling bede Arbejdsmarkedets Erhvervssikring om ikke at behandle sagen videre.
Bemærkninger og overvejelser
T-Stadie (D):
Tumors udbredelse klassificeres i henhold til 8. udgave af TNM klassifikationen fra Union for International Cancer Control (UICC) fra 2016 (bilag 3).
Tumorgrad og klassifikation (D):
Uroteliale tumorer inddeles i hht. WHOs klassifikation, 4.udgave, 2016
De regionale lymfeknuder defineres som (D):
Tumorer i pelvis og øvre ureter: Lymfeknuder i nyrehilus samt para-aortiske og para-cavale lymfeknuder
Tumorer i midterste og nedre ureter: Intrapelvine lymfeknuder
Ovenstående vedr. T-stadie og klassifikation fremgår også af den danske kodevejledning:
https://www.patobank.dk/wp-content/uploads/2019/10/B._Blaerecancer-2.pdf
8.
udgave af TNM klassifikationen fra UICC:
|
T0 |
Primærtumor ikke påvist |
|
Tx |
Oplysning om primærtumor foreligger ikke |
|
Ta |
Ikke-invasiv papillær tumor (DD09.6B i pelvis og DD09.6C
i ureter) |
|
Tis |
Carcinoma in situ (DD09.1B i
pelvis og DD09.1C i ureter) |
|
T1 |
Invasion i subepitheliale bindevæv |
|
T2 |
Invasion i tunica muscularis |
|
T3 |
Pelvis:
Indvækst dybere end muscularis i peripelvisk fedtvæv eller indvækst i
nyreparenkym Ureter: Indvækst
dybere end muscularis i periureterisk fedtvæv |
|
T4 |
Invasion i naboorganer eller pelviscancer, der
vokser gennem nyreparenkym til perirenale fedt |
|
|
|
|
N0 |
Ingen regionale lymfeknudemetastaser |
|
Nx |
Den/de regionale lymfeknuder kan ikke vurderes |
|
N1 |
Metastase til 1 lymfeknude ≤2 cm |
|
N2 |
Metastase til 1 lymfeknude >2 cm eller til
multiple lymfeknuder |
|
|
|
|
M0 |
Ingen fjernmetastaser |
|
Mx |
Oplysning om fjernmetastaser foreligger ikke (Mx
er udgået i forbindelse med den officielle TNM-klassifikation fra UICC,, men
bibeholdt som kodningsmulighed i DK) |
|
M1 |
Fjernmetastaser incl. ikke-regionale
lymfeknudemetastaser |
Litteratur og evidensgennemgang
Anbefalingerne vedr. tumorbeskrivelse bygger på en systematisk klassifikation af sygdomme (TNM) (20)[5] og en WHO godkendt ekspert klassifikation/subklassifikation af uroteliale tumorer (21) [5]. En decideret litteraturgennemgang giver således ikke mening i dette afsnit.
Patientværdier og – præferencer
Patientværdier og –præferencer er ikke relevante i disse anbefalinger vedr. tumorbeskrivelse.
Rationale
Tumorer i øvre urinveje, såvel benigne som maligne, adskiller sig histologisk ikke fra tumorer i blæren og klassificeres på fuldstændig samme vis efter WHO´s klassifikation.
- Patienter skal henvises til udredning i pakkeforløb ved mindst et af nedenstående kriterier, der giver begrundet mistanke om kræft: (B) (Efter Sundhedsstyrelsens ”Pakkeforløb for kræft i blære og i nyrer”)
- Ved mistanke om uroteltumor i øvre urinveje er der indikation for CT-urografi, alternativt MR-urografi eller MR-hydrografi. (C)
- Retrograd/antegrad pyelografi kan ikke anbefales som eneste billedmodalitet. (D)
- Urincytologi har lav sensitivitet til detektion af UTUC men kan anvendes som supplement i diagnostik eller hvor ovenstående ikke er muligt. (C)
- Tumor i øvre urinveje påvist ved CT-urografi skal verificeres ved skopi i tvivlstilfælde eller hvis lokalbehandling overvejes. (D)
- Hydronefrose på billeddiagnostik skal give mistanke om invasiv sygdom. (B)
- Er der trods normal billeddiagnostik fortsat stærk mistanke om uroteltumor i øvre urinveje, bør der suppleres med diagnostisk cystoureteroskopi. (C)
- Større tumorer skal ikke nødvendigvis biopteres inden nefroureterektomi. (B)
- Ved mistanke om større og evt. invasiv tumor i de øvre urinveje og samtidig blæretumor anbefales at man skoperer de øvre urinveje før resektionen af blæretumoren under samme procedure hvis skopi af øvre urinveje skønnes indiceret. (D)
- Der skal foretages cystoskopi forud for nefroureterektomi for at udelukke blæretumores. (B)
Litteratur og evidensgennemgang
Generelt er forskningen i øvre uroteltumores langt mere sparsom end for blærecancer, idet sygdommen er sjældent forekommende. Evidensniveauet for optimal udredning er derfor lavere end for blærecancer.
Anvendelse af pyelografi som alternativ til CT urografi
Retrograd pyelografi kan påvise kontrastudsparinger i øvre urinveje, men der er ikke fundet evidens angående anvendeligheden til detektion af UTUC. Pyelografi som eneste diagnostisk metode ved mistanke om UTUC anbefales derfor ikke. (level 5)
Anvendelse af cytologi i diagnostik af UTUC
Flere studier viser at urincytologi ikke er en sensitiv metode til detektion af UTUC. Herunder refereres 3 større, nyere studier.
Et multicenter studie fra USA af 326 patienter med præparater fra nefrouretektomi eller ureterresektion samt tilgængeligt resultat fra urincytologi viste at sensitivitet af urincytologi for UTUC var ca. 60%. For subgruppen af 168 personer hvor der forelå selektiv urinopsamling fra øvre urinveje, var sensitiviteten ca. 70% (22) [3b].
Dette bekræftes i et senere studie fra Tyskland, som inkluderede 682 patienter med mistænkt UTUC, hvoraf man fandt isoleret UTUC hos 59 patienter. Her var sensitivitet for urincytologi ligeledes 60% og for selektivt opsamlet urin (de fleste ureteroskopisk opsamlet) 75% (23) [3b]. Et single-center prospektivt svensk studie af 45 patienter som endte med at blive nefroureterektomerede, tyder på at urincytologi opsamlet skopisk ved gentagne skylninger af øvre urinveje med mindst 75 mL saltvand, gav en sensitivitet på ca. 90%, hvilket var sammenligneligt med sensitivitet for biopsi i det studie(24) [2b].
Verificering med skopi ved mistanke om UTUC på billeddiagnostik, samt
ved fortsat mistanke om UTUC trods normal billeddiagnostik
Da sensitiviteten på CT urografi eller MR ikke er 100% (se afsnittet herunder vedr. billeddiagnostik), kan UTUC ikke helt udelukkes ved disse undersøgelser. Der er ikke fundet studier, der kan vise effekt af efterfølgende skopi ved negativ CT eller MR på overlevelse eller andre relevante kliniske endpoints [5].
Hydronefrose skal give mistanke om invasiv sygdom
Der refereres her et enkelt stort multicenter studie af 469 patienter med UTUC, hvor man undersøgte tilstedeværelse af præoperativ hydronefrose i relation til patologiske outcomes fra nefroureterektomi eller ureterresektion (25)[2b]. Her fandtes at hydronefrose var en uafhængig risikofkator for stadium T2 eller derover (HR 7.4, P < 0.001), lokalavanceret sygdom (HR 5.5, P < 0.001), and høj malignitetsgrad i præparatet (HR 1.6, P = 0.03).
Nødvendighed af ureteroskopi og biopsi inden nefroureterektomi ved
større tumores
Her henvises til retningslinjen om behandling af UTUC, hvor evidens og anbefalinger om tilbud om lokal eller radikal behandling af UTUC er beskrevet.
Skopi af øvre urinveje før TURB hvis der er mistanke om både UTUC og
blæretumor
Denne anbefaling er baseret genelle onkologiske principper om at undgår spredning af tumor, og der er ikke fundet studier der kan understøtte dette[5]. Se rationale.
Cystoskopi før nefroureterektomi
Der refereres her et nyere dansk retrospektivt studie som inkluderede 1893 patienter som gennemgik radikal nefroureterektomi mellem 2004 og 2017(26)[2b]. Her fandtes samtidig blæretumor hos 11%, hvilket stemmer overens med fund i andre lignende studier internationalt.
Patientværdier og – præferencer
Der er ikke fundet studier, der afdækker patientpræferencer ved udredning. Det må dog formodes ud fra klinisk erfaring at de fleste patienter vil ønske non-invasiv udredning hvis muligt. Ligeledes må det ud fra klinisk erfaring formodes, at lang de fleste patienter vil være interesserede i en sikker diagnostisk metode til afklaring af tumorgrad og -stadie for at undgå under- og overbehandling.
Rationale
Mistanke om uroteltumor i øvre urinveje; calyx-pelvis og ureter, udløser indikation for CT-urografi, alternativt MR billeddiagnostik (se rationale under billeddiagnostik). Pyelografi kan ikke anbefales som eneste billeddiagnostiske modalitet for at udelukke UTUC, da sensitivitet og specificitet ikke kendes. Fund af hydronefrose er i flere retrospektive studier forbundet med en stærkt øget risiko for high grade og/eller invasiv sygdom.
Større tumorer, der ikke kan behandles endoskopisk, afgiver indikation for nefroureterektomi og skal ikke nødvendigvis biopteres. Endoskopiske biopsier har en høj korrelation til den endelige histologiske gradering, men har tendens til at undervurdere tumorstadiet(27, 28). Der henvises i øvrigt til retningslinjen om behandling af UTUC, hvor evidens og kriterier for anbefaling om tilbud om lokal eller radikal behandling af UTUC er beskrevet.
Flere retrospektive og prospektive studier har slået fast, at cytologisk undersøgelse af blæreurin ikke kan anvendes i diagnostikken af øvre uroteltumorer pga. lav sensitivitet. Cytologisk undersøgelse af selektivt opsamlet urin fra øvre urinveje har ligeledes lav sensitivitet, men en højere specificitet. Det ene studie, der viste 90% sensitivitet af selektivt opsamlet urin fra gentagne skylninger af øvre urinveje(24), var begrænset af at kun patienter som endte med nefroureterektomi blev inkluderet, så resultaterne kan ikke ekstrapoleres til patienter med mindre tumores, hvor lokalbehandling var mulig. Cytologisk undersøgelse af selektivt opsamlet urin kan derfor ikke anbefales, medmindre det ikke er muligt at foretage endoskopisk vurdering.
Der anbefales cystoskopi inden nefroureterektomi, idet der hos de ca. 10 % af patienter med samtidig blæretumor vil være indikation for resektion af denne (level 1a pga SRs om behandling af blæretumores). Samtidig blæretumor vil give risiko for tumorspild under operationen, og risiko for progression af blæretumor hvis behandling afventes. Der er dog fundet ikke undersøgelser, der kan belyse risiko for tumorspild eller progression i denne sammenhæng.
Ved ubehandlet uroteltumor i blæren og samtidig ureteronefroskopi er der en teoretisk risiko for implantation af tumorceller i de øvre urinveje via ”seeding”. Der findes dog ingen studier, der giver svar på om denne teoretiske spredningsvej er reel eller om senere udvikling af tumorer i øvre urinveje snarere skyldes en generel tumorudvikling i urotelet. Studier af synkrone og metakrone tumorer i blære og øvre urinveje har således både argumenteret for og imod intraluminal tumorspredning af samme tumorklon(29, 30). Ved påvist blæretumor og overvejelser om samtidig nefroureteroskopi bør man dog altid overveje den teoretiske risiko for at implementere tumorceller i de øvre urinveje mod risikoen for at forsinke diagnostik af en invasiv tumor i de øvre urinveje. Ved mistanke om større og evt. invasiv tumor i de øvre urinveje og samtidig blæretumor anbefales at man skoperer de øvre urinveje før resektionen af blæretumoren under samme procedure for at have færrest mulige cirkulerende tumorceller i blæren under skopi af de øvre urinveje. Hvis mistanken om tumor i de øvre urinveje er lille, bør skopi af de øvre urinveje foretages under en senere procedure.
Der bør tilbydes screening med ultralydsscanning, urinstix og urincytologi minimum hvert andet år fra 35 års alderen hos patienter med MSH2 mutationen ved HNPCC. (B)
Litteratur og evidensgennemgang
Der findes flere små studier, som alt overvejende er små patientserier, hvor kompletheden ikke er klar og således ikke kan bruges generelt til at udtale sig om sammenhæng mellem HNPCC og evt øget risiko for øvre uroteltumor. Bedste studier på området er større registerstudier, der laver en generel risikovurdering for udvikling af tumorer i urinvejene med korrelation til enkelte typer mutation.
Watson et al fandt således, at for mænd med MSH2 mutationen gælder, at livstidsrisikoen for udvikling af øvre uroteltumor op mod 28% mens den ikke synes at være væsentligt forøget ved øvrige mutationer(31) [2c].
Herudover kan fremhæves et dansk studie vedr relevans af anvendelse af urincytologi(32) [2c].
Studiet gennemgik i alt 3411 slægtninge fra HNPCC-familier (n = 263) eller familier, der opfyldte Amsterdam-kriterierne I eller II (n = 426) eller der var mistanke om HNPCC (n = 288). Forfatterne indsamlede resultater af urincytologi fra Dansk Patologidatabase. Sensitiviteten for urincytologi var 29% ved diagnosticering af asymptomatiske tumorer. Den tilsvarende specificitet var 96%. Elleve ud af de 14 tumorer blev diagnosticeret i MSH2-familier.
Selvom abdominal ultralyd er blevet anbefalet som et muligt screeningsværktøj i HNPCC, er der ingen
studier vedr den kliniske relevans.
Patientværdier og – præferencer
Fra et patientperspektiv er det relevant at tilbyde relevant screening ved patienter med øget risiko for øvre uroteltumor mens det bør undgås ved øvrige patienter, der ikke har øget risiko i fht. baggrundsbefolkningen. Dette for ikke at sygeliggøre unødigt mange personer. Samtidig er det væsentligt at tilbyde mindst muligt invasive undersøgelsesmetode, der stadig giver en vis sikkerhed for en høj sensitivitet.
Rationale
Risiko for udvikling af urotelial cancer er forøget i enkelte familier med hereditær non-polypøs coloncancer (HNPCC) også kaldet Lynch syndromet. Selv om livstidsrisikoen for malignitet i urotelet i øvre urinveje er større ved MSH2 mutationen, så er risikoen for malignitet i urinblæren ikke øget ved syndromet som helhed og heller ikke beskrevet ved enkelte mutationer(31, 33-35).
På grund af den øgede risiko for uroteltumorer ved MSH2 mutationen er screening ønskværdig. Der findes dog for nuværende ingen optimale screeningsmetoder for øvre uroteltumorer fraset gentagne CT-urografier. Dette kan dog, på baggrund af stråledosis, ikke anbefales at foretage årligt i et livslangt screeningsforløb. Den internationale konsensusrapport for opfølgning af familier med Lynch syndrom med kendt MSH2 mutation anbefaler ultralydsscanning, urinstix samt urincytologi hvert til hvert andet år fra 30-35 års alderen(36). Opfølgning af personer uden MSH2 mutation anbefales ikke rutinemæssigt.
Idet risikoen for malignitet i blæren ikke er øget i forhold til baggrundsbefolkningen, anbefales det ikke at inkludere cystoskopi i screeningen. Cystoskopi bør således udelukkende foretages på vanlig indikation for udredning under mistanke om blæretumor f.eks. i tilfælde af hæmaturi, recidiverende irritative vandladningssymptomer eller positiv cytologi.
Bemærkninger og overvejelser
Patienter med kendt HNPCC er registreret i et nationalt register, og man bør overveje at samkøre alle relevante screeningsprogrammer fra centralt hold for at ensarte arbejdsgange og undgå unødvendige ekstra kontrolforløb. Der er netop nedsat en national arbejdsgruppe som, på tværs af specialer, skal lave nationale retningslinjer. Ovenstående afsnit forventes således opdateret når disse foreligger.
Påvisning af urinvejscancer (udredning af hæmaturi):
- CT-urografi bør foretages hos patienter hvor der mistænkes nyre- eller urinvejscancer. (B)
- MR-urografi eller MR-hydrografi suppleret med diffusionsvægtet MR af nyrer (og evt urinveje) kan være er et alternativ hvis CT-urografi ikke kan gennemføres. (B)
Stadieinddeling af urinvejscancer:
- Hvor radikal behandling overvejes bør patienten få foretaget FDG-PET/CT-skanning af thorax og abdomen med henblik på metastaser. (B)
- Stadieinddelingen bør ikke være mere end fire uger gammel ved behandlingsstart. (D)
Litteratur og evidensgennemgang
Påvisning af urinvejscancer (udredning af hæmaturi):
I 2008 er lavet et retrospektivt studie med journalgennemgang af 2600 patienter, som enten er i hæmaturiudredning eller i kontrolforløb for kendt uroteial sygdom og som fik foretaget CT-urografi(37) [2b]. Undersøgelsen koncentrerer sig om blærecancer og sammenligner med cystoskopi. For CT-urografi viser undersøgelsen sensitivitet på 79%, specificitet på 94%, accuracy er 91%, den positive prædiktive værdi 75% og negative prædiktive værdi 95%. De samme tal for cystoskopi er hhv. 95%, 92%, 93%, 72% og 99%.
En ny metaanalyse fra år 2019 undersøger primære datakilder fra PubMed og viser sensitivitet og specificitet for MR og CT i udredningen af blærecancer(38) [2a]. Den poolede sensitivitet for CT er 46-86,7 % og specificitet 77,8 – 100 % for MR er disse tal 78,2-87,5 % og 77,8 – 93, 3 %. Således findes tilsvarende værdier for CT-urografi og MR scanning. Den anførte specificitet og sensitivitet for MR vedrører alene billeddiagnostisk stadieinddeling af blærecancer, som ikke rekommanderes i disse retningsliner.
Stadieinddeling af urinvejscancer:
Værdien af FDG-PET/CT i udredning af uroteliale tumorer i øvre urinveje er dårligt belyst og litteraturen er sparsom. Nedenfor er gennemgået de tre studier som er fundet af størst relevans og hvor der er kigget på udredningen af metastaser i forbindelse med billeddiagnostisk stadieinddeling af tumorer i øvre urinveje.
Det største studie af primær lymfeknudemetastasering er et internationalt multicenter studie fra 2019 af 117 patienter, som i løbet af en 10-års periode fik lavet FDG-PET-CT skanning før operation for tumor i øvre urinveje (primær tumor)(39)[2c]. 62 af disse patienter fik lavet (ikke standardiseret) lymfeknudedissektion. 17 af de 62 patienter havde histologisk verificerbare metastaser. For de resterende patienter var der ingen ”reference standard”. FDG-PET-CT skanning fandt metastasesuspekte lymfeknuder hos 21 patienter; 14 blev histologisk verificerede, 7 var falsk positive. FDG-PET-CT rejste ikke mistanke om lymfeknudemetastaser hos 41 patienter, hvor tre dog havde metastaser ved histologi. Sensitivitet, specificitet og akkuratesse var 82%, 84% og 84%. Negativ og positiv prædiktiv værdi af FDG PET-CT for lymfeknudemetastaser var 92% og 67%. Patienterne blev fulgt op med median follow-up tid på 30 måneder. Det viste sig, at den mediane recidiv fri overlevelse var dårligere for patienter metastasesuspekte lymfeknuder på FDG-PET-CT skanning end for patienter uden metastasesuspekte lymfeknuder (16 vs 36 måneder).
Et mindre prospektivt studie af 47 patienter med primær tumor i øvre urinveje og 9 patienter mistænkt for recidiv af øvre urinvejscancer er publiceret i 2016 (40)[2b]. Efter FDG PET blev patienterne delt i grupper: 30 patienter blev umiddelbart opereret, 9 patienter fik neoadjuverende kemoterapi før operation, 14 patienter fik palliativ behandling, 2 fik lavet transurethral ureterektomi og en patient blev fulgt uden behandling. I gruppen af opererede patienter (n=39) fik 32 lavet lymfeknude dissektion. Reference standarden, som var histopatologi og/eller serielle CT-skanninger, fandt 142 metastaser hos de 56 patienter (127 diagnosticeret vha serielle CT-skanninger og 15 vha histopatologi). 121 af de 142 metastaser blev korrekt diagnosticerede med FDG-PET. CT var falsk negativ i 50 af 121 metastaser (36 lymfeknuder, 12 knoglemetastaser, 1 lungemetastase og 1 peritoneal metastase). PET havde bedre sensitivitet for lymfeknude- og knoglemetastaser sammenlignet med CT-skanning (hhv 85% vs 50% og 81% vs 6%). I den gruppe, som fik lavet nefroureterektomi og lymfeknudedissektion uden at have fået neoadjuverende kemoterapi (n=24) var der 5 histologisk verificerede lymfeknudemetastaser. Både FDG-PET og CT havde lav sensitivitet (40% vs 0%), PET havde lidt bedre specificitet end CT (99% vs 96%). I den patient-baserede analyse havde 22/56 patienter metastatisk sygdom. PET diagnosticerede 21/22 (CT missede 3 patienter med lymfeknudemetastaser). Der var ikke signifikant forskel på patientbaseret sensitivitet, specificitet eller akkuratesse for PET og CT (95%, 91% og 93% for PET og 82%, 85% og 84% for CT). FDG-PET ændrede behandlingsplanen hos 11/56 patienter.
I et retrospektivt studie af 48 patienter, hvoraf en gruppe på 28 fik lymfeknudedissektion, havde 5 patienter metastasesuspekte lymfeknuder på FDG-PET skanningen (41)[2b]. Hos tre patienter kunne dette konfirmeres histopatologisk. I dette studie blev der ikke beskrevet fjernmetastaser.
Patientværdier og – præferencer
Der er ikke udført undersøgelser om patientpræferencer for CT-, MR- eller FDG-PET/CT på patienter med uroteliale tumorer. I 2018 er publiceret en opgørelse fra Herlev Hospital hvor forskellige billeddiagnostiske undersøgelser, herunder NaF-PET/CT og whole-body MRI, er sammenlignet mhp. patienttilfredshed hos prostatapatienter(42). NaF-PET/CT og FDG-PET/CT er meget sammenlignelige i denne sammenhæng. Alle undersøgelsesmetoderne var vel accepteret hos patienterne, men flest patienter foretrak NaF-PET/CT.
Rationale
Påvisning af urinvejscancer (udredning af hæmaturi):
For nyrecancer er CT og MR ligeværdige med hensyn til detektion af tumorer, mens MR har en noget lavere sensitivitet for tumorer i øvre urinveje end CT(43, 44).
CT-urografi er den mest sensitive undersøgelse for både nyre- og urinvejscancer(37) og anbefales derfor som led i påvisningen af urinvejscancer svarende til øvre urinveje. (cystoskopi er den anbefalede undersøgelse med henblik på påvisning af sygdom i blæren).
Hvis CT-urografi ikke kan gennemføres, er MR-urografi et alternativ(38). Hos patienter, som hverken kan gives røntgen- eller MR-kontraststof, er MR-hydrografi suppleret med diffusionsvægtet MR af nyrer (og evt. urinveje) et alternativ med en lidt lavere sensitivitet end de kontrastbaserede metoder.
Pga den fysiologiske udskillelse af FDG i urinen er FDG-PET ikke velegnet til at diagnosticere tumor i blæren (T-stadie).
Stadieinddeling af urinvejscancer:
Som det fremgå af litteraturgennemgangen ovenfor, findes der ikke meget direkte litteratur på betydningen af FDG-PET/CT i udredning af uroteliale tumorer i øvre urinveje. Der er dog vist fornuftige værdier af sensitivitet og specificitet ved FDG PET/CT(39, 41), ligesom det tyder på, at patienter med FDG PET/CT positive fund forud for opperation har dårligere recidivfri overlevelse i forhold til de patienter som ikke har metastasesuspekte lymfeknuder ved FDG PET/CT før opperationen(40). Som for blærecancer anbefales FDG PET/CT før større kirurgisk indgreb.
Stadieinddelingen bør ikke være mere end fire uger gammel ved behandlingsstart.
Bemærkninger og overvejelser
Et overblik over billeddiagnostiske undersøgelser ved øvre uroteltumorer kan ses her:
|
Billeddiagnostiske undersøgelser ved øvre
uroteltumorer |
||
|
Diagnostik |
Stadieinddeling
forud for radikal behandling |
Kontrol |
|
CT-urografi MR-urografi
(dårligere) MR-hydrografi
(endnu dårligere) |
PET/CT af
thorax og abdomen anbefales i stedet for konventionel CT |
CT-thorax
og abdomen (standard) CT-urografi
+ CT-thorax (ved tumorer med hyppige urotelrecidiver)44, 45 |
Lokalbehandling bør overvejes ved: (B)
• Unifokal noninvasiv tumor af lav malignitetsgrad
• Bilateral sygdom
• Nyreinsufficiens
• Ennyrede patienter
• Svær komorbiditet
Der bør biopteres fra tumor når lokalbehandling overvejes. (B)
Endoskopisk kontrol efter lokalbehandling er påkrævet og bør foregå efter følgende princip: (D)
Lokalbehandlet solitær
noninvasiv tumor af lav malignitetsgrad:
• Senest 4 mdr efter behandlingen: cystoureteronefroskopi.
- Hvis intet recidiv 4 mdr efter behandlingen:
• Efter yderligere 8 mdr: cystoureteronefroskopi
• Efter yderligere 12 mdr: cystoureteronefroskopi
• Fra år 3-5: kontrolleres årligt med CT-urografi samt cystoskopi. Recidivfrie ptt. kan herefter afsluttes.
Ved lokal recidiv bør nefroureterectomi overvejes.
Patienter, der er lokalbehandlet af anden årsag, bør have kontrolregime der fastsættes med hensyntagen til komorbiditet og tumorstadie og grad.
Litteratur og evidensgennemgang
Lokalbehandling:
Et systematisk review fra 2016, inkluderede 22 ikke-randomiserede komparative retrospektive studier, hvor der blev kigget på nyrebesparende kirurgi (lokalbehandling) versus radikal nefroureterektomi (45) [3a].
Syv studier sammenlignede lokalbehandlinger generelt med nefroureterektomi. Her blev der ikke fundet signifikant forskel ift 5-10 års CSS mellem lokalbehandling (n=547) og nefroureterektomi (n=1376). Rater for salvage nefroureterektomi var mellem 18,6% og 35,5% med median tid til nefroureterektomi mellem 10,3 og 22 måneder.
Ti studier sammenlignede lokal resektion af ureter (n=586) med nefroureterektomi (n=3692). Her blev der ikke fundet signifikant forskel ift 5 års CSS. Rater for salvage nefroureterektomi var mellem 4,1% og 7%, med median tid til nefroureterektomi mellem 33,3 og 54 måneder.
Fem studier sammenlignede ureteroskopisk strategi (n=162) med nefroureterektomi (n=367). Her er der heller ikke fundet signifikant forskel ift 5-10 års CSS. Til gengæld, ved subgruppe analyse hvor man kiggede på malignitetsgrad, er der fundet højere CSM i de patienter som blev behandlet endoskopisk for high-grade tumorer. På den anden side var OS signifikant højere for de patienter som gennemgik nefroureterektomi, også dem med low-grade tumorer. Rater for salvage nefroureterektomi var mellem 16,7% for low-grade og 28,6% for high-grade.
To studier sammenlignede perkutan strategi (n=66) med nefroureterektomi (n=114). Det ene studie viste ingen signifikant forskel ift 5 års CSS-, men den anden studie viste kortere tid til cancer specifik død, især for patienter med high-grade tumorer. Rater for salvage nefroureterektomi var mellem 5% og 25%.
Resultaterne tyder på at der ikke er forskel ift CSS mellem lokal ureterresektion og nefroureterektomi, hvoraf kun patienter med low-grade og ikke invasive tumorer kan have det samme CSS ved uereteroskopisk elller perkutan strategier sammenlignet med nefroureterektomi, på trods af den øget risiko for lokal recidiv ved de endoskopiske strategier.
Dette systematisk review er svækket af, at data fra de forskellige studier generelt ikke var ordentligt rapporteret, desuden er der selection bias med fordel for nyrebevarende kirurgi.
En retrospektiv opgørelse med 353 patienter som gennemgik enten endoskopisk behandling (n=151) eller nefroureterektomi (n=302) blev publiseret i 2016 (46)[3b]. Overlevelse blev estimeret ved Kaplan-Meier kurver. Ved 24 måneders follow-up var OS og CSS fortsat lignende for både endoskopisk behandling og nefroureterektomi, men efter 24 måneder afviger kurvene signifikant til fordel for radikal kirurgi (p <0,01 for OS og p=0,02 for CSS). Efter kontrol for potentielle confounding variables, var endoskopisk behandling signifkant og uafhængig prædiktor for overall mortality og UTUC mortality (HR 1,6 95% CI1,3-2,2 for OS; HR 2,1 95% CI 1,0-4,1 for CSS).
Hos de patienter, som blev initialt behandlet endoskopisk og senere fik salvage nefroureterktomi (53% af dem i endoskopisk gruppe), var median tid til nefroureterektomi 8,8 måneder fra diagnosen. På trods af at der ikke er forskel ift OS sammenlignet med patienter der gennemgik upfront nefroureterektomi, var deres CSS signifikant lavere (p<0,02).
Når man sammenligner de patienter der fik udelukkende endoskopisk behandling med de patienter som fik initialt endoskopisk behandling med efterfølgende salvage nefroureterektomi, havde dem der udelukkende fik endoskopisk behandling signifikant lavere OS (p <0,02), men uden forskel ift CSS.
Studiet er begrænset af sit retrospektive design. Der mangler information om initial biopsi, samt stor heterogenitet i endoskopi gruppen. Desuden inkluderer databasen ikke patienter under 65 år.
Dette studie tyder på, at den dårligere overlevelse ved endoskopiske behandlinger skal afvejes mod komorbiditeterne.
I 2012 publicerede Cutress et al. et retrospektiv case series af 73 patienter fra samme institution(47) [4]. Patienterne gennemgik endoskopisk behandling for ØUT, hvoraf 81% (n=59) gennemgik ureteroskopi og 14% (n=10) gennemgik perkutan resektion. Median follow-up 54 måneder. Recidivrate 68,5%. Intravesikal recidivrate 42,5%. Salvage nefroureterektomi hos 19%. 5 års OS og CSS henholdsvis 69,7 % og 88,9%. 10 års OS og CSS henholdsvis 40,3% og 77,4%.
På trods af den høje recidiv rate i den ipsilaterale nyre/ureter, anbefaler dette studie endoskospisk behandling af selekterede patienter (solitære low-grade tumorer), givet den gode CSS kombineret med den lave salvage nefroureterektomi rate. Styrken i dette studie er, at det er en af de største cohorter med lang follow-up. Desuden, der var en høj histologisk bekræftelse 80,8% af patienterne.
I 2012 er offentliggjort et systematisk review med 56 studier, hvor der blev kigget på ureteroskopisk eller perkutan behandling af ØUT(48) [3a-]. Alle enten case series eller ikke-randomiserede komparative studier. OS ved follow-up på 37 måneder var 72% for ureteroskopisk strategi og 79% for perkutan strategi. CSS for ureteroskopisk strategi og perkutan strategi var hhv 91% og 89% ved follow up 37 måneder, med trend som var afhængig af malignitetsgraden. Behandlingsvigt (progression, nefroureterktomi eller DSM) var 24% for ureteroskopisk strategi og 32% for perkutan strategi.
Dette review er svækket af kvaliteten af de studier der blev inkluderet, med stor selektion bias, stor heterogenitet blandt grupperne, inkonsistent histologisk bekræftelse preoperativt, samt begrænset opfølgning på gennemsnitligt 3 år.
I 2010 er publiceret en retrospektiv case serie med 35 patienter behandlet med fleksibel ureteronefroskopi mellem 2003 og 2007, den mediane opfølgningstid var 30 måneder(49)[4]. 60% af patienterne havde recidiv. Median tid til recidiv var 10 måneder. 11% fik foretaget nefroureterektomi. 3-års DSS var 100%. Denne undersøgelse er begrænset af den korte opfølgning, histologiske bekræftelse i kun 67% af tilfældene.
Dette studie tyder på, at fleksibel ureteronefroskopi kan anvendes ved selekterede patienter. Givet den høje recidivrate ved denne strategi anbefales tæt endoskopisk opfølgning.
Perkutan adgang ved lokalbehandling:
Den perkutane adgang er undersøgt i en retrospektiv opgørelse med 24 patienter som gennemgik perkutan resektion af tumorer i calyceal systemet og nyrepelvis med median follow-up på 62 måneder (range: 18-188)(50)[4]. 33,3% havde lokal recidiv, median tid til recidiv var 17 måneder. 2 patienter (8%) fik gentaget proceduren grundet inkomplet ablation. 5 patienter (21%) gennemgik nefroureterektomi. 5 års CSS og Tumor-free survival var hhv 79,5% og 68%. Ingen data om tumor seeding. Tumor stadie samt malignitetsgrad var prædiktive faktorer for TFS og CSS.
Denne undersøgelse er begrænset af sit retrospektive design uden kontrol, men tyder på at den perkutane adgang kan være et alternativ til nefroureterektomi i selekterede patienter med tumorer i nyrepelvis og calyces, men især dem i nedre calyces. Alle disse patienter kræver tæt opfølgning.
Patientværdier og – præferencer
Det vil være væsentligt at holde den onkologiske effekt af behandlingen op mod konsekvenserne af behandlingsvalg, og den heraf følgende livskvalitet hos patienterne. Hvis et tilfredsstillende onkologisk resultat kan opnås ved lokalbehandling skal patienten afveje fordele ved den nyrebevarende tilgang mod regelmæssige kontroller og eventuel behandling af recidiver. Hvis patienten er funktionel ennyret skal lokalbehandling og efterfølgende kontroller holdes op mod livslang dialysebehandling ved nefroureterektomi.
Behandlingsvalgets påvirkning af livskvalitet er dårligt belyst, og det er vigtigt at patienten involveres aktivt i valget ud fra informationer om onkologiske konsekvenser (livslang risiko for recidiv og progression) og forskellen i livsbetingelser.
Rationale
Lokalbehandling:
Studier tyder på at der ikke er forskel ift CSS mellem lokal behandlinger og nefroureterektomi hos udvalgte patienter(45, 47), og udviklingen i de endo-urologiske teknikker, herunder brugen af laser, gør dermed den konservative behandling til et brugbart alternativ til nefroureterektomi hos disse patientgrupper (51). Ureteroskopisk teknik kan bruges i både ureter og nyrepelvis på mindre tumorer og perkutan adgang anvendes i nyrepelvis og proximale ureter ved større tumorvolumen eller teknisk vanskelige forhold(47, 48, 52).
Lokalbehandling bør på denne baggrund overvejes hos patienter med unifokal noninvasiv tumor af lav malignitetsgrad, ved bilateral sygdom, nyreinsufficiens samt hos ennyrede patienter og patienter, der på grund af komorbiditet, ikke kan tåle større kirurgi.
Kontrol (Opfølgning/påvisning af recidiv):
Recidiv efter lokalbehandling af uroteltumorer i øvre urinveje er almindeligt. Gadzinski et al. fandt recidiv i ipsilaterale ureter hos 84%(53) og mediane tid til recidiv er mindre end et år(49).
Det er et problem at sikre den korrekte diagnose, da de biopsier, der tages fra de øvre urinveje er små og oftest fragmenterede. Flere retrospektive opgørelser har vist, at der er en tendens til, at biopsier taget ureteroskopisk underdiagnosticerer tumorstadiet og mere end halvdelen af primære tumorer i øvre urinveje er invasive på diagnosetidspunktet (28, 54-60).Dette er alt sammen med til at øge behovet for kontrol efter lokalbehandling.
Ved distale uretertumorer, der ikke involverer ostiet og hvor ureter og pelvis er skoperet uden fund af yderligere tumorer, kan ureterresektion med neoimplantation i blæren overvejes (61).
Retrospektive opgørelser finder resultater efter endoskopisk behandling, der er sammenlignelige med nefroureterektomi for overfladisk TCC af lav malignitetsgrad(48, 62, 63), dog anbefales en mere aggressiv behandling ved tumorer af høj malignitetsgrad(45). Recidivraten er som ved TCC i blæren mindst ved solitære små tumor af lav malignitetsgrad og svinger mellem 31 og 65%. Progressionsrisikoen angives som lav, dog vil omkring 20% af patienterne i forløbet blive nefroureterektomeret pga. recidiv eller progression(47, 48, 53, 64).
Patienter, der er lokalbehandlet pga. solitær noninvasiv tumor af lav malignitetsgrad, kontrolleres med cystoureteronefroskopi af det behandlede system senest 4 måneder efter behandlingen. Ved lokalrecidiv bør radikal behandling overvejes. Hvis der ikke findes lokalrecidiv, bør patienten kontrolleres med fornyet cystoureteronefroskopi efter yderligere 8 måneder og igen efter yderligere 12 måneder. Derefter kan man overgå til kontrol med CT-urografi i yderligere 3 år, således at patienten kontrolleres i 5 år i alt. Der findes ingen studier direkte på den mest hensigtsmæssige opfølgningsprotokol mhp at opnå laves mulig incidens af recidiv, det anbefalede regime beror derfor på erfaring i forhold til recidivmønster.
Da der er risiko for recidiv i blæren, anbefales cystoskopi, der følger regimet for kontrol af overfladiske uroteltumorer i blæren – læs her. .
Bemærkninger og overvejelser
På grund af høj risiko for gentagne recidiver som nødvendiggør kontroller kan patienter, der behandles konservativt, forvente flere invasive procedurer i anæstesi(65), dette bør man have med i overvejelsen når der tages stilling til behandling.
Segmentær ureterektomi med fjernelse af det tumorbærende stykke og anastomose kan evt. være alternativ til nefroureterektomi i udvalgte tilfælde. Litteraturen på området er dog sparsom og af lav evidens. Den omfatter et enkelt retrospektivt studie på 468 patienter(66) og et databasestudie på 2044 patienter(67). På baggrund heraf kan modaliteten dog overvejes for patienter med T1-T4 N0M0 – hvis det eksempelvis drejer sig om patienter med væsentlig co-mobiditet, nedsat nyrefunktion, funktionelt ennyrede etc, når det er kirurgisk muligt.
Mens instillationsbehandlinger er veletableret ved behandling af CIS og som adjuverende behandling af urotheliale tumorer i blæren, er evidensen for instillationsbehandling i øvre urinveje meget beskeden. De fleste studier er små retrospektive opgørelser over morbiditet og effekt på CIS ved behandling med BCG, og der er beskeden erfaring med brug af kemoterapi som instillationsbehandling(68-72). Der er i 2019 publiceret et systematisk review (73) som sammenligner resultaterne ved instillation af MMC med instillation af BCG i øvre urinveje. I studiet indgår 18 ikke-randomiserede observationale case serier med i alt 438 patienter med Ta, T1 eller CIS. Der var ingen signifikant forskel på cytologisk respons, recidiv i øvre urotel, og progression mellem MMC og BCG grupperne. Der var ingen data om overlevelse. Væsentligst er der ikke en sammenligning med en gruppe af patienter uden instillation for at vurdere, om de potentielt ligeværdige instillationsbehandlinger overhovedet har effekt.
Instillationsbehandling i øvre urinveje er beskrevet både med anvendelse af nefrostomikateter, ureterkateter og JJ kateter med reflux via instillation i blæren. Det er vigtigt at undgå høje tryk i de øvre urinveje, og det anbefales at starte behandlingen med at sikre, at der er frit afløb fra nyren.
Generelt tyder studierne på, at morbiditeten er acceptabel, og det ser ud til, at effektiviteten er sammenligelig med behandling af CIS i blæren ved den primære instillation. Recidivfrekvensen er dog høj, og der findes ingen studier om vedligeholdelsesbehandling. Litteraturen vurderes på nuværende tidspunkt for sparsom til, at der kan laves egentlige anbefalinger på området. Eventuel instillationsbehandling bør derfor om muligt foregå protokolleret i studier og som minimum opgøres prospektivt.
Radikal nefroureterektomi (RNU) bør tilbydes til patienter med high grade tumor, multifokal tumor, mistanke om invasion på billeddiagnostik og eller tumor der er for stor til lokalbehandling. (B)
Hele ureter inkl. ureterostie med blærecuff skal fjernes sammen med nyren. (B)
Lymfeknudeexairese kan overvejes ved mistanke om tumorstadium T2 og derover. (B)
Nefroureterektomi kan foretages åbent eller laparoskopisk, evt. robotassisteret. (B)
Patienter skal tilbydes perioperativ Mitomycin C efter nefroureterektomi. (A)
Kontrolcystoskopi anbefales iht 4-8-12 regime i op til 5 år – læs her. (D)
Ved invasive tumorer skal suppleres med CT af thorax og abdomen i op til 3 år (4, 12, 24 og 36 måneder). (D)
Der er ikke indikation for rutinemæssig CT-urografi med henblik på kontrol af kontralaterale system. (D)
Litteratur og evidensgennemgang
I forhold til hvornår radikal nefroureterektomi (RNU) anbefales; se venligst litteraturgennemgagen under lokalbehandling.
Blærecuff resektion ved radikal nefroureterektomi:
Der er flere studier som undersøger effekten af blærecuff resektion ved radikal nefroureterektomi (RNU), både på mortalitet og recidiv i blæren.
Et retrospektivt studie af RNU for mindst T1 urotelialt carcinom udelukkende i nyrepelvis analyserede 2492 (59 %) patienter som fik foretaget RNU med bladder cuff excision og 1718 (41 %) patienter som fik RNU uden bladder cuff excision(74)[3b]. Her fandt man at patienter som ikke fik foretaget bladder cuff excision havde højere 5-års cancerspecifik mortalitet end dem, der fik bladder cuff excision (28 % vs 18 %). Effekten var størst for pT3 tumor eller værre. Der var relativt flere i gruppen uden bladder cuff excision, som kun havde havdeT1 tumor.
Der foreligger et enkelt randomiseret kontrolleret studie som beskriver risiko for recidiv i blæren, relateret til operationsmetode(75)[1b]. Her sammenlignes 40 patienter som gennemgik åben operation med 40 patienter som gennemgik ren laparoskopisk nefroureterektomi hvor blærecuff fjernes ved extravesikal resektion (dvs. dissektion af intramurale del af ureter, og deling af blæren med stapler. Der fandtes ingen forskel med ca. 25% blærerecidiver i begge grupper.
Xylinas et al. gennemgår retrospektivt 2681 patienter fra 24 internationale centre(76)[3b]. 67% af patienter fik foretaget transvesikal (med anterior cystotomi og resektion af blærecuff) til fjernelse af distale ureter, 29% fik extravesikal (deling af blærecuff med pean eller ligasure efter dissektion af intramurale ureter) og kun 85 patienter fik endoskopisk (transuretral) resektion af distale ureter, med efterfølgende åben eller laparoskopisk RNU. Recidivfrihed i blæren efter RNU (2 og 5 år efter) var signifikant bedre for transvesikal tilgang (69 % og 58%) end ved ekstravesikal (69 og 51%) eller endoskopisk tiltang (61% og 42%), ligesom der var højere risiko ved laparoskopisk operation og distal lokalisation af uretertumor Der var ingen forskel i CSS eller OS mellem de 3 operationsmetoder.
Seisen et al gennemgår 18 retrospektive studier med i alt 8275 patienter(77)[2a]. 29% fik blærerecidiv. Risikoen for blærerecidiv relaterede sig signifikant til både patientspecfiikke data f.ex køn, tumorstadie og samtidig CIS men også signifikant til laparoskopisk approach og extravesikal fjernelse af distale ureter.
Et systematisk review har i 2019 foretaget subanalyse af blærerecidiver i forhold til forskellige operationsmetoder, og fandt at i 2 af de studier som indgik var der væsentlig større recidivrisiko ved håndassisteret lap operationer i forhold til åben operation, men da studierne var behæftet med bias, og da rapportering og follow-up ofte ikke var sufficient, kunne der ikke konkluderes noget sikkert(78)[2a].
En dansk opgørelse af RNU finder heller ingen forskel for recidiv i blæren mellem laparoskopisk og åbent opererede med ca. 20% recidiver i hver gruppe(26)[3b].
Lymfeknudeexairese:
Der foreligger ingen randomiserede studier omhandlende værdien af lymfeknude exiarese i forbindelse med nefroureterektomi, men et nyligt review fra Dominguez-Escrig gennemgår 9 retrospektive studier publiceret til og med år 2016, med mellem 72 og 11130 patienter, omhandlende nefroureterektomi med eller uden lymfeknude exiarese(79)[2a]. 6 af studierne sammenlignede risiko for recidiv og cancerspecifik overlevelse i forbindelse med nefroureterektomi med eller uden lymfeknude exairese. Man fandt at lymfeknude exiarese enten fuld eller templatebaseret forbedrede cancerspecifik overlevelse og nedsatte risikoen for lokal recidiv hvis der var tale om tumorstadie > T2. Der var generelt høj risiko for bias i de inkluderede studier, og der var variende brug af perioperativ kemoterapi. Det var ikke muligt at konkludere noget om lymfeknudeexiarese ved tumor lokaliseret i ureter, på grund af det lave antal patienter.
Vedrørende template for lymfeknude dissektion er den velbeskrevet i Kondos artikel fra 2014 hvor man prospektivt foretager template baseret lymfknudeexiarese hos 77 pt sammenlignet med en kontrolgruppe på 89 patienter der ikke fik fortaget nogen lymfeknudeexiarese(80)[3a]. Der var signifikant højere cancerspecifik, overall og sygdomsfri overlevelse i behandlingsarmen hvis der var tale om >T2 i nyrepelvis.
Efterfølgende er to større retrospektive studier publicerede. Dong undersøgte i SEER databasen 2731 patienter som havde fået foretaget RNU og som var N0, enten fordi de ikke havde fået foretaget LND (N=2240), eller fordi LND viste pN0 (N=491)(81)[3a]. Ingen fik neoadjuverende kemoterapi. Median antal lymfeknuder fjernet var kun 2 (IQR 1–5). På trods af dette fandt man 5-års OS for 47 % for patienter som ikke modtog LND versus 54 % for patienter som modtog LND. Effekten var størst for tumorstadium pT2 og derover, og gjaldt også de subgrupper som modtog adjuverende kemoterapi (N=345) eller havde tumor i ureter (N=718). Man konkluderede, at LND giver bedre overlevelse, selv i gruppen af cN0.
Lenis et al. analyserede LND retrospektive data fra 3116 patienter opereret fra 2010-2013, med sammenligning af operationsmetode, hvor 41 % (314/762) fik robotassisteret RNU, 27 % (380/1385) fik laparoskopisk RNU, og 35 % (340/969) fik åben RNU(82)[3a]. Man konkluderede, at antal fjernede lymfeknuder var højst ved robotassisteret operation (med median på 5, IQR 2-11), hvor denne gruppe dog havde den højeste andel af pN0 på 34 %. Man konkluderede, at robotassisteret teknik ikke kompromitterede anvendelse af LND eller antal lymfeknuder som blev fjernet.
Operationsmetode:
Nefroureterektomi kan foretages åbent eller laparoskopisk, evt. robotassisteret. Der findes studier som undersøger både perioperative samt onkologiske outcomes, men der foreligger kun et enkelt randomiseret studie.
Komplikationer og perioperative outcomes:
En dansk national retrospektiv opgørelse af nefroureterektomier fra april 2004 til april 2017 (N=1384), hvoraf 321 (23 %) var åbne operationer, og hvoraf flere i den laparoskopiske gruppe havde non-invasiv tumor end i den åbne gruppe (64 vs 50 %)(26)[3b]. Laparoskopisk operation var associeret med kortere indlæggelse (median 4 dages; IQR 2–6) end åben (median 8 dage; IQR 6–10). Anvendelse af laparoskopisk teknik var stigende gennem perioden.
Det eneste randomiserede studie viste samme operationstid for åben og lap operation, mere blødning ved åben operation end lap (mean 430 ml vs 104 ml) samt længere indlæggelsestid ved åben operation (3,65 vs 2,3 dage)(75)[1b].
Onkologiske outcomes:
Clement et al sammenlignede retrospektivt 3801 patienter, hvoraf 1862 blev opereret åbent, 1624 laparoskopisk og 315 robotassisteret(83)[3a]. Der var ikke signifikant forskel på hverken cancerspecifik overlevelse eller blærerecidiv mellem de 3 operationsmetoder.
Rodriquesz et al gennemgår via en national cancerdatabase 9401 patienter der bliver nefroureterektomeret, 3199 åbent, 4104 laparoskopisk og 2098 robotassisteret(84)[3a]. Der var ikke signifikant forskel på de tre grupper, men en tendens til øget andel patienter der fik foretaget lymfeknudeexirese i robotgruppen sammenlignet med den laparoskopiske, ligesom der var lidt færre positive resektionsrande i robot gruppen sammenlignet med den laparoskopiske.
Peyronnet et al. har i 2019 foretaget et SR over studier til og med 2016, som sammenligner forskellige teknikker til lap RNU og åben RNU og rapporterer onkologiske outcomes(78)[2a]. De fandt 42 studier med i alt 7554 patienter: 4925 I den åbne gruppe og 2629 i den laparoskopiske groups (som ikke inkluderer robotassisteret lap). De fleste studier var retrospektive serier og de fleste kunne ikke påvise forskelle i onkologiske outcomes (CSS, RFS, OS). Der indgik kun et enkelt RCT, som er beskrevet nedenfor. Tre studier, inkl den eneste RCT, fandt dårligere onkologiske outcomes ved laparoskopisk operation, især i subgruppen af patienter med pT3/pT4, samt studier hvor blærecuff blev excideret laparoskopisk (extravesiakl teknik). De fleste inkluderede studier havde høj risk of bias, og der blev ikke justeret for brug af perioperativ kemo. Metaanalyse var ikke mulig grundet heterogeneitet.
Simone et al. fra 2009 er det eneste randomiserede studie til dato, og sammenligner ren laparoskopisk RNU med åben RNU med 40 patienter i hver arm, begge uden LND(75)[1b]. Man fandt en tendens til bedre 5-års CSS i den åbne grupperversus den laparoskopiske (90 vs 80%), og forskellen var statistisk signifikant for gruppen med >= T3 samt for gruppen med high grade tumor. RFS var også bedre i de samme subgrupper. OS blev ikke rapporteret.
Det modsatte gjorde sig gældende for et større retrospektivt studie i Peyronnets SR hvor blærecuff blev excideret åbent, og der var flere i den åbne gruppe som fik LND(85)[3a]. I det største inkluderede retrospektive studie, Capitanio et al. fandt 5 års CSS på 86% for lap vs 73% for åben, og samme for RFS(86)[3a]. Her fik flere laparoskopisk LND og havde lavere tumorstadium, og efter justering for dette fandtes ingen forskel i onkologiske outcomes. En dansk national retrospektiv opgørelse af nefroureterektomier fra april 2004 til april 2017 (N=1384) fandt at hazard ratio for laparoskopisk i forhold til åben operation for 5 års OS var 0.72 ( 0.56–0.94) p= 0.02 (26)[3b]. Meget få patienter i dette studie fik LND eller perioperativ kemoterapi, og tumorstadium var højere i den åbne gruppe, hvilket der dog var justeret for ved analyse af OS.
Perioperativ Mitomycin
C:
Incidensen af blærereciver efter nefrouretektomi er beskrevet til at være 22-47%. Der foreligger to randomiserede studier, en metaanalyse og et cochrane review der viser at recidivraten kan nedsættes ved at give singleshot mitomycin før fjernelse af kateteret, 2-10 dage efter operationen.
O’Brien et al beskriver et randomiseret studie med 284 patienter, 144 fik mitomycin, 140 standard behandling(87)[1b]. Ved 1 års follow up havde 17% i behandlingsarmen blærerecidiv, mens 27% i standardarmen havde recidiv. Der blev ikke beskrevet alvorlige bivirkninger.
Ito et al finder i et lidt mindre, også randomiseret studie med 72 patienter at blære recidiv raten efter 1 og 2 år er 16,9% og 16;9% i behandlingsarmen mens den i standard armen er 31,8 % og 42,2%(88)[1b]. Forskellene var signifikante. Der er her ikke samme krav om behandling inden for 24 timer som ved singleshot efter TUR-B.
Kontrol (opfølgning / påvisning af recidiv):
Der findes ingen studier af opfølgningsprotokoller som kan belyse, om opfølgning forbedrer overlevelse, recidivfrekvens udenfor eller i blæren eller udvikling af invasivt recidiv i blæren. Anbefalingerne er derfor bestemt ud fra kendt timing af recidiver. Der gøres derfor ikke en egentlig litteratugennemang, men henvises blot til det tidligere gennemgået danske nationale retrospektive studie som også beskriver recidivfrekvens(26) [3b]. 85 % af alle intravesikale recidiver forekommer inden for de første 2 år efter RNU. Recidivfrihed i blæren 5-år efter RNU var 70 %, og efter 10 år 72 %, med højst risiko for intravesikalt recidiv for patienter med pTa tumor og high grade.
Heraf skønnes at 5 års cystoskopisk opfølgning er tilstrækkelig. Anbefalingen om CT kontrol op til 3 år ved invasive tumores er ligeledes blot baseret på kendt timing af recidiv, og effekt på overlevelse eller livskvalitet af opfølgning kendes ikke.
Billeddiagnostik i opfølgningen:
Der er to publikationer, som undersøger recidiverende uroteliale tumorer i øvre urinveje(89, 90) [4]. Studierne er fra samme forskergruppe og er baseret stort set samme datasæt fra et retrospektivt multicenterstudie af en blandet gruppe patienter (blærecancer og cancer i øvre urinveje eller begge sygdomme), som mistænkes for recidiv efter kurativt intenderet behandling (operation, neoadjuverende kemoterapi, adjuverende kemoterapi og stråleterapi). I publikationen fra 2018(89) undersøges sensitivitet og specificitet af FDG PET/CT og der sammenlignes med konventionel billeddannelse. I en gruppe på 74 patienter (30 pelvis tumorer, 32 tumorer i ureter og 12 multifokale tumorer) var sensitivitet og specificitet 85% og 85%. Tilsvarende tal for konventionel billeddannelse var 82% og 63%. I en subgruppe på 55 patienter, der havde fået lavet både PET og konventionel billeddannelse var tallene 82% og 88%.
I studiet fra 2019 (90) undersøges betydningen af FDG PET/CT for behandlingsvalg og patientens prognose. 10 af 28 patienter med tumor i øvre urinveje fik ændret deres behandling og 14 af 22 patienter med blærecancer og tumor i øvre urinveje fik ændret deres behandling. Samlet for disse to grupper var 5 års overlevelse, cancer specifik overlevelse og recidiv fri overlevelse for patienter med malgnitetssuspekte fund på PET-skanningen 14%, 18% og 15%. Tilsvarende tal for patienter med normal PET-skanning var 59%, 59% og 75%. FDG PET/CT viste sig at være en uafhængig prediktor for PFS.
Samlet set er der sparsom litteratur på området. Generelt har FDG PET/CT lidt højere sensitivet og moderat højere specificitet sammenlignet med CT og anden billeddiagnostisk udredning, men ikke tilstrækkelig til at anbefale FDG PET/CT rutinemæssigt frem for konventionel CT i opfølgningssammenhæng.
Patientværdier og – præferencer
Der foreligger ikke undersøgelser af patienters præference i forhold til operationsmetode for nefroureterektomi. Her vil det afhænge af lokal kapacitet, om patienterne kan tilbydes et valg. Ligeledes er der ikke systematiske undersøgelser af præferencer for lokalbehandling versus radikal behandling. Man må forvente at patienten har 2 hovedinteresser, dels at blive helbredt for cancersygdommen, dels at bevare så meget nyrefunktion som muligt og bevare livskvalitet. Patientpræferencer er således overordentlig vigtige at afsøge, hvor der med rimelighed kan tilbydes et valg mellem nefroureterektomi og radikal behandling. Erfaringsmæssigt vil nogle, især ældre, ennyrede patienter foretrække ”best supportive care” fremfor nefroureterektomi selv ved mistænkt invasiv sygdom, fremfor et liv i dialyse.
Rationale
Nefroureterektomi er standardbehandling ved tumorer af høj malignitetsgrad og alle invasive tumorer.
Inden påtænkt kirurgisk behandling skal patienten gennemgå billeddiagnostisk stadieinddeling (se dette).
Blærecuff resektion ved radikal nefroureterektomi:
Nefroureterektomi udføres med samme teknik uanset tumorlokalisation. Hele ureter inklusiv ostiet bør medtages grundet forøget risiko for recidiv i efterladt ureterstump samt vanskelighed med kontrol heraf.
Ureterostiet med nærliggende blærevæg (blærecuff) kan fjernes enten ved transvescical resektion eller ved transuretral resektion/incisionfor at optimere onkologiske outcomes inkl recidiv i blæren. Der findes ingen randomiserede studier som direkte sammenligner metoder til fjernelse af blærecuff, idet det eneste RCT der findes også sammenligner åben med laparoskopisk resektion af nyre og ureter. Der er flere retrospektive studier som sammenligner metoder til resektion af blærecuff, og enkelte systematiske reviews, og denne litteratur tyder på mindre risiko for blærerecidiv ved transvesikal eller transuretral resektion(74, 76-78).
Man kan på baggrund heraf anbefale at tilstræbe transvesikal eller transuretralfjernelse af blærecuff med åbning af blæren, også ved laparoskopisk/robotassisteret kirurgi.
Lymfeknudeexiarese:
Lymfeknudeexiarese i forbindelse med nefroureterektomi er stadig omdiskuteret. Selvom eksisterende data kun er baseret på level 3 evidens, synes en gavnlig effekt af LND sandsynlig, især for højt tumorstadie med radiologisk mistanke om invasion(79-82). Ingen studier undersøger, om denne effekt er afhængig af neoadjuverende kemoterapi. Lymfadenektomi kan gøres åbent eller laparoskopisk, og kan overvejes ved mistanke om tumorstadium T2 og derover - hvor ekstensiv LND der er nødvendigt, er uklart.
Opperationsmetode:
De onkologiske resultater efter laparoskopisk vs åben nefroureterektomi er ikke endeligt afklaret. Det eneste RCT viser dårligere CSS for laparoskopisk end for åben operation, men kun for gruppen af patienter med T3 tumor eller værre(75). Problemet med klinisk implementering af disse resultater er dog, at man sjældent kender T stadiet præcist på forhånd. Det danske retrospektive studie finder derimod bedre OS for laparoskopisk end for åben operation(26). Der findes flere retrospektive studier samt systematiske reviews (83-86), og overordnet synes resultaterne fra laparoskopisk operation identiske sammenlignelige med åben, med forbehold for betydelig heterogenicitet i studierne med åben kirurgi. Principperne for onkologisk kirurgi bør dog nøje overholdes, således at øvre urinveje ikke åbnes, at der undgås kontakt med tumor og at hele præparatet fjernes en bloc i endo-bag. Morsilering bør ikke foretages af hensyn til patoanatomisk vurdering af præparatet og risiko for tumorkontaminering.
Baseret på litteraturen i gennemgangen ovenfor anbefales, at nefroureterktomi kan foretages åbent eller robotassiteret/laparoskopisk.
Perioperativ Mitomycin C:
To randomiseretde studier har vist, at en enkelt instillation med Mitomycin C i blæren i forbindelse med katheterfjernelse efter nefroureterektomi kan reducere risikoen for udvikling af tumorer i blæren inden for det første postoperative år(87, 88). Instillationen bør først gives når operatøren mener defekten i blæren er helet, evt forudgået af cystografi. Relativ risikoreduktion var i studiet ca. 40% (absolut risikoreduktion ca. 11%)(87).
På basis af den foreliggende litteratur anbefales singleshot installation af mitomycin før fjernelse af blærekateteret mhp at nedsætte incidensen af blærerecidiver.
Kontrol (opfølgning / påvisning af recidiv):
Der findes ingen studier af opfølgningsprotokoller som kan belyse, om opfølgning forbedrer overlevelse, recidivfrekvens i blæren eller udvikling af invasivt recidiv i blæren. Anbefalingerne er derfor bestemt ud fra kendt timing af recidiver.
Risikoen for lokalt recidiv eller fjernmetastaser relaterer sig til det primære tumorstadie.
Billediagnostisk kontrol af urinvejscancer
Efter succesfuld behandling af invasive tumorer, hvor tumoren formodes komplet elimineret, kan patienten kontrolleres med CT-skanning af thorax og abdomen. Der er jf ovenstående litteraturgennemgang på nuværende tidspunkt ikke evidens for at anbefale FDG PET/CT frem for konventionel CT-skanning.
Værdien af billeddiagnostisk opfølgning er uafklaret. Ved invasive tumorer anbefales dog CT af thorax og abdomen i op til 3 år efter eksempelvis 4, 12, 24 og 36 mdr.
Patienter, som har en høj risiko for nye tumorer i urotel uden for det sted, hvor primærtumoren var lokaliseret, kan kontrolleres ved CT-urografi kombineret med CT-skanning af thorax.
Hvis CT-skanning ikke kan gennemføres, kan kontroller foregå ved MR-skanning af nyrer og urinveje og CT af thorax.
Ved kontroller af patienter i kemoterapi med resttumor er CT-skanning af thorax og abdomen tilstrækkelig til kontrol.
Bemærkninger og overvejelser
Inden påtænkt kirurgisk behandling skal patienten gennemgå billeddiagnostisk stadieinddeling som bør være med FDG PET/CT (se retningslinjen: Udredning af uroteliale tumorer i øvre urinveje).
Hos patienter med potentielt truet nyrefunktion (nyreinsufficiens eller ennyrede patienter) bør patienten henvises til operation på specialafdeling, se Sundhedsstyrelsens Specialevejledning.
Patienter med lokal-avanceret eller metastatisk uroteltumor i de øvre urinveje vurderes med henblik på kemoterapi. Ved effekt kan efterfølgende salvagekirurgi overvejes.
Strålebehandling:
- Kan overvejes som palliation ved betydende hæmaturi eller smerter. (D)
Perioperativ systemisk kemoterapi:
- Neoadjuverende kemoterapi anbefales ikke rutinemæssigt. (D)
- Adjuverende kemoterapi anbefales ikke rutinemæssigt. (D)
Systemisk onkologisk behandling ved inoperabel eller metastatisk sygdom:
- Patienter med inoperabel eller metastatisk sygdom skal behandles i henhold til anbefalingerne for avanceret blærecancer – læs her. (B)
- Hos patienter med lokalavanceret sygdom kan overvejes nefroureterektomi i tilfælde af operabel resttumor. [D]
Litteratur og evidensgennemgang
Strålebehandling:
Kurativt intenderet strålebehandling:
Radikal kirurgi er standardbehandlingen af øvre uroteltumorer. Ved inoperabel eller lokalavanceret sygdom er det i et lille retrospektivt studie(91)[2c] og i en case-rapport (92)[4] beskrevet, at lokalkontrol i nogle tilfælde kan opnås med strålebehandling, men der foreligger ikke systematiske undersøgelser og således ikke tilstrækkelig evidens til at behandlingen kan anbefales.
Adjuverende strålebehandling:
En nylig systematisk gennemgang af 14 retrospektive studier, hvor der er givet adjuverende strålebehandling efter operation for uroteltumor i øvre urinveje konkluderer, at der ikke er nogen sikker effekt heraf (93)[2a-]. På baggrund af foreliggende data kan adjuverende strålebehandling ikke anbefales i behandlingen af øvre uroteltumorer.
Pallierende strålebehandling:
Der foreligger ingen sikker evidens for effekten af pallierende strålebehandling ved øvre uroteltumorer, men dette kan overvejes ved betydelig hæmaturi eller smerter. Anvendelsen adskiller sig ikke fra principperne ved andre maligne lidelser.
Perioperativ systemisk kemoterapi:
Neoadjuverende kemoterapi:
Teoretisk kan cisplatinbaseret neoadjuverende kemoterapi have en plads i behandlingen af øvre uroteltumorer, idet en del patienter vil have sufficient nyrefunktion før nefroureterektomi. Selektion af patienter til neoadjuverende kemoterapi er yderligere vanskeliggjort af, at T-stadie bestemmelsen præoperativt er meget usikker og korrekt identifikation af højrisikopatienter dermed vanskelig.
Et ikke-randomiseret fase 2 studie samt retrospektive data tyder på mulig downstaging efter neoadjuverende kemoterapi ved uroteltumor i øvre urinveje. I fase 2 studiet med 30 patienter opnåede 14% af patienterne komplet remission, hvilket er omtrent halvdelen af, hvad man finder ved blærecancer(94)[2b]. Det retrospektive registerbaserede observationsstudie inkluderede 260 patienter, hvoraf 6,1% opnåede komplet remission efter ikke nærmere specificeret neoadjuverende kemoterapi(95)[2c].
Indtil der foreligger prospektive, randomiserede data, kan neoadjuverende kemoterapi ikke anbefales rutinemæssigt.
Adjuverende kemoterapi:
Et prospektivt randomiseret fase 3 studie publiceret i 2020, POUT-studiet (96)[1b], inkluderede i perioden 2012-2017 261 patienter med muskelinvasiv sygdom (pT2-pT4) og/eller spredning til lymfeknuder (N1-N3) i nefroureterektomipræparatet. Der var dog kun ganske få patienter (9%) med N+ sygdom i studiet. Patienterne blev tilbudt 4 serier platin-baseret kombinationsbehandling med Gemcitabin versus standard opfølgning. Krav til inklusion var PS 0-1, GFR >30ml/min og opstart af kemoterapi inden for 90 dage efter operation. Ved GFR ≥50 ml blev patienterne behandlet med Cisplatin. Ved GFR 30-50 ml med Carboplatin. Ved en median opfølgning på 30 måneder var der en signifikant gevinst af adjuverende kemoterapi på sygdomsspecifik overlevelse (DFS) (HR 0,45), med en estimeret forlænget 3 års DFS på 71% vs 46%. Data for overall survival (OS) foreligger endnu ikke, men er planlagt når data er mature. Der blev ikke rapporteret behandlingsrelaterede dødsfald.
Herudover foreligger der flere større retrospektive studier; hvor man har undersøgt effekten af adjuverende kemoterapi (97-100)[2c]. Et amerikansk studie(97)[2c] med 3253 patienter viste en forlænget OS (HR 0.77) for patienter med pT3-pT4 og/eller N+ sygdom behandlet med adjuverende cisplatin-baseret kombinationskemoterapi. Et europæisk studie(98)[2c] med 1544 patienter med pT2-4 og/eller N0/Nx sygdom viste i modsætning til ovennævnte ingen forskel i OS, og muligvis endda en øget dødelighed blandt patienter behandlet med adjuverende kemoterapi.
Samlet set er der således data fra et randomiseret studie, hvor der endnu ikke er rapporteret overlevelsesdata samt usikre data fra retrospektive undersøgelser som peger i hver sin retning.
Patienter vil som udgangspunkt have nedsat nyrefunktion efter nefroureterektomi, og en stor del vil dermed være cisplatin uegnede. POUT-studiet viser imidlertid, at disse patienter kan tilbydes Carboplatin-baseret kemoterapi.
Indtil der foreligger data for overlevelsesgevinst, kan adjuverende kemoterapi ikke anbefales rutinemæssigt.
Systemisk onkologisk behandling ved inoperabel eller metastatisk
sygdom:
Skønt der er påvist signifikante forskelle i den biologiske opførsel af øvre urotelialtumor versus urotelialtumor i blæren, har deres fælles morfologi og patogenese gjort, at man ikke har skelnet mellem disse sygdomme i behandlingen af ikke-operabel sygdom. Mange studier tillader inklusion af både øvre og nedre uroteltumorer, men da førstnævnte er mindre hyppig, udgør denne patientgruppe ofte kun en lille subgruppe af den samlede forsøgspopulation.
En meta-analyse af 3 randomiserede EORTC-studier viste, at primærtumors lokalisation ingen indvirkning havde på PFS eller OS ved behandling med 1. linje platin-baseret kemoterapi (herunder Cisplatin-Gemcitabin og MVAC)(101)[1a]. Ligeledes viste et japansk retrospektivt multicenter studie ingen forskel i respons rater og overlevelse ved platin-baseret kemoterapi(102)[2b]
Foreliggende studier af behandling med immun-checkpoint hæmmer (PD-1/PD-L1) i 1. linje har generelt kun inkluderet få patienter med øvre uroteltumor, men med responsrater på hhv. 39% for Atezolizumab(103)[2b] og 22% for Pembrolizumab(104)[2b] ved øvre urotelialtumor synes effekten sammenlignelig med resultaterne for tumorer med udgangspunkt i blæren
Ved behandling med immun-checkpoint hæmmer i 2. linje er data lidt mere solide. Der foreligger data fra et randomiseret fase 3 studie med Pembrolizumab(105)[1b], hvor 75 ud af 542 inkluderede patienter havde øvre urotelialtumor. Subgruppeanalysen viste, at disse patienter havde lige så god effekt af Pembrolizumab som af standard kemoterapi med HR 0,53 (95%CI 0.28-1.01). Resultatet var dog kun borderline signifikant, formentlig grundet det lille antal patienter i subgruppen.
Data for 2. linje kemoterapi med Vinflunin(106)[4] samt for andre PD-1/PD-L1 hæmmere(107)[2b] er på nuværende tidspunkt sparsomme.
Patientværdier og – præferencer
Da behandling med immunterapi i form af immun-checkpoint hæmmer generelt er forbundet med betydeligt færre bivirkninger end platinbaseret kemoterapi, og ifølge de foreliggende studer har en sammenlignelig chance for effekt, kan der fra patientside være et ønske om at afprøve immunterapi som 1. linje behandling. Gældende myndighedsanbefalinger tillader dog kun anvendelse af immunterapi som 1. linje behandling til patienter, hvis tumorer overudtrykker PD-L1 receptoren.
Rationale
Strålebehandling:
Strålebehandling er ved operable patienter ikke indiceret i kurativt øjemed. Gevinsten ved lokaliserede, men inoperable tumorer er dårligt dokumenteret og anbefales ikke generelt. I sådanne tilfælde foretrækkes systemisk onkologisk behandling, med mulighed for konsoliderende kirurgi ved signifikant respons(108).
Pallierende strålebehandling kan overvejes ved betydelig hæmaturi eller smerter. Anvendelsen adskiller sig ikke fra principperne ved andre maligne lidelser.
Perioperativ systemisk kemoterapi:
Den høje recidivrisiko efter kurativt intenderet kirurgisk behandling af øvre uroteltumorer kan tale for anvendelsen af perioperativ kemoterapi. Ud fra foreliggende data kan perioperativ kemoterapi dog ikke anbefales anvendt rutinemæssigt men kun i protokolleret regi(98, 99).
Systemisk onkologisk behandling ved inoperabel eller metastatisk
sygdom:
Skønt der er påvist signifikante forskelle i den biologiske opførsel af øvre urotelialtumor versus urotelialtumor i blæren, har deres fælles morfologi og patogenese gjort, at man ikke har skelnet mellem disse sygdomme i behandlingen af ikke-operabel sygdom. Kemoterapi i form af Cisplatin-baseret (og i tilfælde af utilstrækkelig nyrefunktion Carboplatin-baseret) kombinations behandling synes velindicerede ved lokalavanceret og/eller dissemineret øvre uroteltumor ligesom ved uroteltumor i blæren. I enkelte af de foreliggende randomiserede undersøgelser af metastatisk urotelsygdom er der lavet særskilte overlevelsesanalyser (subgruppeanalyser), som synes at dokumentere en større gevinst ved blærekræft end ved øvre uroteltumorer(109).
Ved svigt af platinbaseret førstelinjebehandling er der indikation af effekt af andenliniebehandling med vinflunin fra subgruppeanalyse af fase II data(110), om end data herfor er mindre solide som følge af den langt lavere hyppighed af tumorer i øvre urinveje. Det samme gør sig gældende for immun-checkpoint hæmmere og vinflunin. Baseret på foreliggende evidens er anbefalingen, at patienter med inoperabel eller metastatisk sygdom i øvre urinveje behandles i henhold til anbefalingerne for avanceret blærecancer. Selv om evidens ikke foreligger, forekommer det relevant, at tilbyde nefroureterektomi til patienter med lokalavanceret sygdom i tilfælde af operabel resttumor(111).
Monitoreringsplan
Tumorer i øvre urinveje er aktuelt ikke dækket af en national kvalitetsdatabase under RKKP eller i andre sammenhænge. Baseret på den sparsomme viden og potentielt forskellige håndteringsstrategier afdelingerne imellem, vil det dog være en oplagt cancersygdom at inkludere under fremtidige nationale kvalitetsdatabaser. Uden dette vil der kun blive udført sporadiske og mindre systematiske opgørelser af sygdommen, hvorved det er svært at monitorere overholdelse af retningslinjer og eventuelle forskelle i kvaliteten af behandling afdelingerne imellem. DaBlaCa opfordrer derfor til, at der arbejdes i retning af en national kvalitetsdatabase.
1. Sundhedsdatastyrelsen. 2019 [Available from: https://www.esundhed.dk/Registre/Cancerregisteret/Nye-kraefttilfaelde.
2. DaBlaCaData.
https://www.sundhed.dk/content/cms/86/15686_dablacadata_-aarsrapport_2017_v2_endelig.pdf
2017 [
3. Soria F, Shariat SF, Lerner SP, Fritsche HM,
Rink M, Kassouf W, et al. Epidemiology,
diagnosis, preoperative evaluation and prognostic assessment of upper-tract
urothelial carcinoma (UTUC). World J Urol. 2017;35(3):379-87.
4. Mbeutcha
A, Roupret M, Kamat AM, Karakiewicz PI, Lawrentschuk N, Novara G, et al.
Prognostic factors and predictive tools for upper tract urothelial carcinoma: a
systematic review. World J Urol. 2017;35(3):337-53.
5. Kates
M, Badalato GM, Gupta M, McKiernan JM. Secondary bladder cancer after upper
tract urothelial carcinoma in the US population. BJU Int. 2012;110(9):1325-9.
6. Li
WM, Shen JT, Li CC, Ke HL, Wei YC, Wu WJ, et al. Oncologic outcomes following
three different approaches to the distal ureter and bladder cuff in
nephroureterectomy for primary upper urinary tract urothelial carcinoma. Eur
Urol. 2010;57(6):963-9.
7. Novara
G, De Marco V, Dalpiaz O, Gottardo F, Bouygues V, Galfano A, et al. Independent
predictors of metachronous bladder transitional cell carcinoma (TCC) after
nephroureterectomy for TCC of the upper urinary tract. BJU Int.
2008;101(11):1368-74.
8. Raman JD, Ng CK, Scherr DS, Margulis V, Lotan Y, Bensalah K, et al. Impact of tumor location on prognosis for patients with upper tract urothelial carcinoma managed by radical nephroureterectomy. Eur Urol. 2010;57(6):1072-9.
9. Fang D, Zhang L, Li X, Xiong G, Chen X, Han W,
et al. Risk factors and
treatment outcomes of new contralateral upper urinary urothelial carcinoma
after nephroureterectomy: the experiences of a large Chinese center. J Cancer
Res Clin Oncol. 2014;140(3):477-85.
10. Colin
P, Koenig P, Ouzzane A, Berthon N, Villers A, Biserte J, et al. Environmental
factors involved in carcinogenesis of urothelial cell carcinomas of the upper
urinary tract. BJU Int. 2009;104(10):1436-40.
11. Pommer
W, Bronder E, Klimpel A, Helmert U, Greiser E, Molzahn M. Urothelial cancer at
different tumour sites: role of smoking and habitual intake of analgesics and
laxatives. Results of the Berlin Urothelial Cancer Study. Nephrol Dial
Transplant. 1999;14(12):2892-7.
12. DaBlaCa.
2010 [Available from: http://www.skejby.net/Webudgaven/DaBlaCa2010.htm.
13. Stewart
GD, Bariol SV, Grigor KM, Tolley DA, McNeill SA. A comparison of the pathology
of transitional cell carcinoma of the bladder and upper urinary tract. BJU Int.
2005;95(6):791-3.
14. Schmeiser
HH, Kucab JE, Arlt VM, Phillips DH, Hollstein M, Gluhovschi G, et al. Evidence
of exposure to aristolochic acid in patients with urothelial cancer from a
Balkan endemic nephropathy region of Romania. Environ Mol Mutagen.
2012;53(8):636-41.
15. Cosyns
JP. Aristolochic acid and 'Chinese herbs nephropathy': a review of the evidence
to date. Drug Saf. 2003;26(1):33-48.
16. Yang HY, Wang JD, Lo TC, Chen PC. Increased risks of upper tract urothelial carcinoma in male and female chinese herbalists. J Formos Med Assoc. 2011;110(3):161-8.
17. Roupret M, Zigeuner R, Palou J, Boehle A,
Kaasinen E, Sylvester R, et al. European
guidelines for the diagnosis and management of upper urinary tract urothelial
cell carcinomas: 2011 update. Eur Urol. 2011;59(4):584-94.
18. Raman
JD, Shariat SF, Karakiewicz PI, Lotan Y, Sagalowsky AI, Roscigno M, et al. Does
preoperative symptom classification impact prognosis in patients with
clinically localized upper-tract urothelial carcinoma managed by radical
nephroureterectomy? Urol Oncol. 2011;29(6):716-23.
19. EAU.
Upper Urinary Tract Urothelial Cell Carcinoma 2020 [Available from:
https://uroweb.org/guideline/upper-urinary-tract-urothelial-cell-carcinoma/.
20. James
D.Brierley MKGCW. TNM Classification of Malignant Tumours, 8th Edition2016.
21. Moch H, Cubilla AL, Humphrey PA, Reuter VE, Ulbright TM. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol. 2016;70(1):93-105.
22. Messer J, Shariat SF, Brien JC, Herman MP, Ng CK,
Scherr DS, et al. Urinary
cytology has a poor performance for predicting invasive or high-grade
upper-tract urothelial carcinoma. BJU Int. 2011;108(5):701-5.
23. Bier
S, Hennenlotter J, Esser M, Mohrhardt S, Rausch S, Schwentner C, et al.
Performance of Urinary Markers for Detection of Upper Tract Urothelial
Carcinoma: Is Upper Tract Urine More Accurate than Urine from the Bladder? Dis
Markers. 2018;2018:5823870.
24. Malm
C, Grahn A, Jaremko G, Tribukait B, Brehmer M. Diagnostic accuracy of upper
tract urothelial carcinoma: how samples are collected matters. Scandinavian
journal of urology. 2017;51(2):137-45.
25. Messer
JC, Terrell JD, Herman MP, Ng CK, Scherr DS, Scoll B, et al.
Multi-institutional validation of the ability of preoperative hydronephrosis to
predict advanced pathologic tumor stage in upper-tract urothelial carcinoma.
Urol Oncol. 2013;31(6):904-8.
26. Azawi
NH, Naeraa SH, Subhi Y, Vasquez JL, Norus T, Dahl C, et al. Oncological
outcomes of radical nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial
neoplasia in Denmark. Scandinavian journal of urology. 2020;54(1):58-64.
27. Grasso
M, Fraiman M, Levine M. Ureteropyeloscopic diagnosis and treatment of upper
urinary tract urothelial malignancies. Urology. 1999;54(2):240-6.
28. Skolarikos
A, Griffiths TR, Powell PH, Thomas DJ, Neal DE, Kelly JD. Cytologic analysis of
ureteral washings is informative in patients with grade 2 upper tract TCC
considering endoscopic treatment. Urology. 2003;61(6):1146-50.
29. Hafner
C, Knuechel R, Zanardo L, Dietmaier W, Blaszyk H, Cheville J, et al. Evidence
for oligoclonality and tumor spread by intraluminal seeding in multifocal
urothelial carcinomas of the upper and lower urinary tract. Oncogene.
2001;20(35):4910-5.
30. Miyake
H, Hara I, Kamidono S, Eto H. Multifocal transitional cell carcinoma of the
bladder and upper urinary tract: molecular screening of clonal origin by
characterizing CD44 alternative splicing patterns. J Urol. 2004;172(3):1127-9.
31. Watson
P, Vasen HFA, Mecklin JP, Bernstein I, Aarnio M, Jarvinen HJ, et al. The risk
of extra-colonic, extra-endometrial cancer in the Lynch syndrome. Int J Cancer.
2008;123(2):444-9.
32. Myrhoj
T, Andersen MB, Bernstein I. Screening for urinary tract cancer with urine
cytology in Lynch syndrome and familial colorectal cancer. Fam Cancer.
2008;7(4):303-7.
33. Roupret
M, Yates DR, Comperat E, Cussenot O. Upper urinary tract urothelial cell
carcinomas and other urological malignancies involved in the hereditary nonpolyposis
colorectal cancer (lynch syndrome) tumor spectrum. Eur Urol.
2008;54(6):1226-36.
34. Watson
P, Lynch HT. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer.
Cancer. 1993;71(3):677-85.
35. Lin KM, Shashidharan M, Thorson AG, Ternent CA, Blatchford GJ, Christensen MA, et al. Cumulative incidence of colorectal and extracolonic cancers in MLH1 and MSH2 mutation carriers of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. J Gastrointest Surg. 1998;2(1):67-71.
36. Vasen HF, Moslein G, Alonso A, Bernstein I,
Bertario L, Blanco I, et al. Guidelines
for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis
cancer). J Med Genet. 2007;44(6):353-62.
37. Sadow
CA, Silverman SG, O'Leary MP, Signorovitch JE. Bladder cancer detection with CT
urography in an Academic Medical Center. Radiology. 2008;249(1):195-202.
38. Zhu
CZ, Ting HN, Ng KH, Ong TA. A review on the accuracy of bladder cancer
detection methods. J Cancer. 2019;10(17):4038-44.
39. Voskuilen
CS, Schweitzer D, Jensen JB, Nielsen AM, Joniau S, Muilwijk T, et al.
Diagnostic Value of (18)F-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography with
Computed Tomography for Lymph Node Staging in Patients with Upper Tract
Urothelial Carcinoma. Eur Urol Oncol. 2019.
40. Tanaka
H, Yoshida S, Komai Y, Sakai Y, Urakami S, Yuasa T, et al. Clinical Value of
18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography in
Upper Tract Urothelial Carcinoma: Impact on Detection of Metastases and Patient
Management. Urol Int. 2016;96(1):65-72.
41. Asai
S, Fukumoto T, Tanji N, Miura N, Miyagawa M, Nishimura K, et al.
Fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography for
diagnosis of upper urinary tract urothelial carcinoma. Int J Clin Oncol.
2015;20(5):1042-7.
42. Dyrberg
E, Larsen EL, Hendel HW, Thomsen HS. Diagnostic bone imaging in patients with
prostate cancer: patient experience and acceptance of NaF-PET/CT,
choline-PET/CT, whole-body MRI, and bone SPECT/CT. Acta Radiol.
2018;59(9):1119-25.
43. Zhang
J, Gerst S, Lefkowitz RA, Bach A. Imaging of bladder cancer. Radiologic clinics
of North America. 2007;45(1):183-205.
44. Blake
MA, Kalra MK. Imaging of urinary tract tumors. Cancer Treatment and Research.
2008;143:299-317.
45. Seisen
T, Peyronnet B, Dominguez-Escrig JL, Bruins HM, Yuan CY, Babjuk M, et al.
Oncologic Outcomes of Kidney-sparing Surgery Versus Radical Nephroureterectomy
for Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Systematic Review by the EAU Non-muscle
Invasive Bladder Cancer Guidelines Panel. Eur Urol. 2016;70(6):1052-68.
46. Vemana
G, Kim EH, Bhayani SB, Vetter JM, Strope SA. Survival Comparison Between
Endoscopic and Surgical Management for Patients With Upper Tract Urothelial
Cancer: A Matched Propensity Score Analysis Using Surveillance, Epidemiology
and End Results-Medicare Data. Urology. 2016;95:115-20.
47. Cutress
ML, Stewart GD, Wells-Cole S, Phipps S, Thomas BG, Tolley DA. Long-term
endoscopic management of upper tract urothelial carcinoma: 20-year
single-centre experience. BJU Int. 2012;110(11):1608-17.
48. Cutress
ML, Stewart GD, Zakikhani P, Phipps S, Thomas BG, Tolley DA. Ureteroscopic and
percutaneous management of upper tract urothelial carcinoma (UTUC): systematic
review. BJU Int. 2012;110(5):614-28.
49. Cornu
JN, Roupret M, Carpentier X, Geavlete B, de Medina SG, Cussenot O, et al.
Oncologic control obtained after exclusive flexible ureteroscopic management of
upper urinary tract urothelial cell carcinoma. World J Urol. 2010;28(2):151-6.
50. Roupret
M, Traxer O, Tligui M, Conort P, Chartier-Kastler E, Richard F, et al. Upper
urinary tract transitional cell carcinoma: recurrence rate after percutaneous
endoscopic resection. Eur Urol. 2007;51(3):709-13; discussion 14.
51. Mugiya
S, Ozono S, Nagata M, Otsuka A, Takayama T, Nagae H. Retrograde endoscopic
laser therapy and ureteroscopic surveillance for transitional cell carcinoma of
the upper urinary tract. International journal of urology : official journal of
the Japanese Urological Association. 2006;13(1):1-6.
52. Palou
J, Piovesan LF, Huguet J, Salvador J, Vicente J, Villavicencio H. Percutaneous
nephroscopic management of upper urinary tract transitional cell carcinoma:
recurrence and long-term followup. J Urol. 2004;172(1):66-9.
53. Gadzinski
AJ, Roberts WW, Faerber GJ, Wolf JS, Jr. Long-term outcomes of nephroureterectomy
versus endoscopic management for upper tract urothelial carcinoma. J Urol.
2010;183(6):2148-53.
54. Williams
SK, Denton KJ, Minervini A, Oxley J, Khastigir J, Timoney AG, et al.
Correlation of upper-tract cytology, retrograde pyelography, ureteroscopic
appearance, and ureteroscopic biopsy with histologic examination of upper-tract
transitional cell carcinoma. J Endourol. 2008;22(1):71-6.
55. Shiraishi
K, Eguchi S, Mohri J, Kamiryo Y. Role of ureteroscopic biopsy in the management
of upper urinary tract malignancy. International journal of urology : official
journal of the Japanese Urological Association. 2003;10(12):627-30.
56. El-Hakim
A, Weiss GH, Lee BR, Smith AD. Correlation of ureteroscopic appearance with
histologic grade of upper tract transitional cell carcinoma. Urology.
2004;63(4):647-50; discussion 50.
57. Tavora
F, Fajardo DA, Lee TK, Lotan T, Miller JS, Miyamoto H, et al. Small endoscopic
biopsies of the ureter and renal pelvis: pathologic pitfalls. Am J Surg Pathol.
2009;33(10):1540-6.
58. Smith
AK, Stephenson AJ, Lane BR, Larson BT, Thomas AA, Gong MC, et al. Inadequacy of
biopsy for diagnosis of upper tract urothelial carcinoma: implications for
conservative management. Urology. 2011;78(1):82-6.
59. Azizi
M, Cheriyan SK, Peyton CC, Foerster B, Shariat SF, Spiess PE. Optimal
Management of Upper Tract Urothelial Carcinoma: an Unmet Need. Curr Treat
Options Oncol. 2019;20(5):40.
60. Leow
JJ, Chong KT, Chang SL, Bellmunt J. Upper tract urothelial carcinoma: a different
disease entity in terms of management. ESMO Open. 2016;1(6):e000126.
61. Dragicevic
D, Djokic M, Pekmezovic T, Vuksanovic A, Micic S, Hadzi-Djokic J, et al.
Comparison of open nephroureterectomy and open conservative management of upper
urinary tract transitional cell carcinoma. Urol Int. 2009;82(3):335-40.
62. Soderdahl
DW, Fabrizio MD, Rahman NU, Jarrett TW, Bagley DH. Endoscopic treatment of
upper tract transitional cell carcinoma. Urol Oncol. 2005;23(2):114-22.
63. Upfill-Brown
A, Lenis AT, Faiena I, Salmasi AH, Johnson DC, Pooli A, et al. Treatment
utilization and overall survival in patients receiving radical
nephroureterectomy versus endoscopic management for upper tract urothelial
carcinoma: evaluation of updated treatment guidelines. World J Urol.
2019;37(6):1157-64.
64. Roupret
M, Hupertan V, Traxer O, Loison G, Chartier-Kastler E, Conort P, et al.
Comparison of open nephroureterectomy and ureteroscopic and percutaneous
management of upper urinary tract transitional cell carcinoma. Urology.
2006;67(6):1181-7.
65. Krambeck
AE, Thompson RH, Lohse CM, Patterson DE, Segura JW, Zincke H, et al. Endoscopic
management of upper tract urothelial carcinoma in patients with a history of
bladder urothelial carcinoma. J Urol. 2007;177(5):1721-6.
66. Colin P, Ouzzane A, Pignot G, Ravier E, Crouzet S, Ariane MM, et al. Comparison of oncological outcomes after segmental ureterectomy or radical nephroureterectomy in urothelial carcinomas of the upper urinary tract: results from a large French multicentre study. BJU Int. 2012;110(8):1134-41.
67. Jeldres C, Lughezzani G, Sun M, Isbarn H, Shariat
SF, Budaus L, et al. Segmental
ureterectomy can safely be performed in patients with transitional cell
carcinoma of the ureter. J Urol. 2010;183(4):1324-9.
68. Giannarini
G, Kessler TM, Birkhauser FD, Thalmann GN, Studer UE. Antegrade perfusion with
bacillus Calmette-Guerin in patients with non-muscle-invasive urothelial
carcinoma of the upper urinary tract: who may benefit? Eur Urol.
2011;60(5):955-60.
69. Horiguchi
H, Yoneyama T, Hatakeyama S, Tokui N, Sato T, Fujita N, et al. Impact of
bacillus Calmette-Guerin therapy of upper urinary tract carcinoma in situ:
comparison of oncological outcomes with radical nephroureterectomy. Medical
oncology (Northwood, London, England). 2018;35(4):41.
70. Thalmann
GN, Markwalder R, Walter B, Studer UE. Long-term experience with bacillus
Calmette-Guerin therapy of upper urinary tract transitional cell carcinoma in
patients not eligible for surgery. J Urol. 2002;168(4 Pt 1):1381-5.
71. Irie
A, Iwamura M, Kadowaki K, Ohkawa A, Uchida T, Baba S. Intravesical instillation
of bacille Calmette-Guerin for carcinoma in situ of the urothelium involving
the upper urinary tract using vesicoureteral reflux created by a double-pigtail
catheter. Urology. 2002;59(1):53-7.
72. Tomisaki I, Kubo T, Minato A, Fujimoto N. Efficacy and Tolerability of Bacillus Calmette-Guerin Therapy as the First-Line Therapy for Upper Urinary Tract Carcinoma In Situ. Cancer Invest. 2018;36(2):152-7.
73. Foerster B, D'Andrea D, Abufaraj M, Broenimann S,
Karakiewicz PI, Roupret M, et al. Endocavitary treatment for upper tract urothelial carcinoma: A
meta-analysis of the current literature. Urol Oncol. 2019;37(7):430-6.
74. Lughezzani
G, Sun M, Perrotte P, Shariat SF, Jeldres C, Budaus L, et al. Should bladder
cuff excision remain the standard of care at nephroureterectomy in patients
with urothelial carcinoma of the renal pelvis? A population-based study. Eur
Urol. 2010;57(6):956-62.
75. Simone
G, Papalia R, Guaglianone S, Ferriero M, Leonardo C, Forastiere E, et al.
Laparoscopic versus open nephroureterectomy: perioperative and oncologic
outcomes from a randomised prospective study. Eur Urol. 2009;56(3):520-6.
76. Xylinas E, Rink M, Cha EK, Clozel T, Lee RK, Fajkovic H, et al. Impact of distal ureter management on oncologic outcomes following radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. Eur Urol. 2014;65(1):210-7.
77. Seisen T, Granger B, Colin P, Leon P, Utard G,
Renard-Penna R, et al. A
Systematic Review and Meta-analysis of Clinicopathologic Factors Linked to
Intravesical Recurrence After Radical Nephroureterectomy to Treat Upper Tract
Urothelial Carcinoma. Eur Urol. 2015;67(6):1122-33.
78. Peyronnet
B, Seisen T, Dominguez-Escrig JL, Bruins HM, Yuan CY, Lam T, et al. Oncological
Outcomes of Laparoscopic Nephroureterectomy Versus Open Radical
Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma: An European
Association of Urology Guidelines Systematic Review. European urology focus.
2019;5(2):205-23.
79. Dominguez-Escrig
JL, Peyronnet B, Seisen T, Bruins HM, Yuan CY, Babjuk M, et al. Potential
Benefit of Lymph Node Dissection During Radical Nephroureterectomy for Upper
Tract Urothelial Carcinoma: A Systematic Review by the European Association of
Urology Guidelines Panel on Non-muscle-invasive Bladder Cancer. European
urology focus. 2019;5(2):224-41.
80. Kondo
T, Hara I, Takagi T, Kodama Y, Hashimoto Y, Kobayashi H, et al. Template-based
lymphadenectomy in urothelial carcinoma of the renal pelvis: a prospective
study. International journal of urology : official journal of the Japanese
Urological Association. 2014;21(5):453-9.
81. Dong
F, Xu T, Wang X, Shen Y, Zhang X, Chen S, et al. Lymph node dissection could
bring survival benefits to patients diagnosed with clinically node-negative
upper urinary tract urothelial cancer: a population-based, propensity
score-matched study. Int J Clin Oncol. 2019;24(3):296-305.
82. Lenis
AT, Donin NM, Faiena I, Salmasi A, Johnson DC, Drakaki A, et al. Role of
surgical approach on lymph node dissection yield and survival in patients with
upper tract urothelial carcinoma. Urol Oncol. 2018;36(1):9.e1-9.e.
83. Clements
MB, Krupski TL, Culp SH. Robotic-Assisted Surgery for Upper Tract Urothelial
Carcinoma: A Comparative Survival Analysis. Ann Surg Oncol. 2018;25(9):2550-62.
84. Rodriguez
JF, Packiam VT, Boysen WR, Johnson SC, Smith ZL, Smith ND, et al. Utilization
and Outcomes of Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma by
Surgical Approach. J Endourol. 2017;31(7):661-5.
85. Ariane
MM, Colin P, Ouzzane A, Pignot G, Audouin M, Cornu JN, et al. Assessment of
oncologic control obtained after open versus laparoscopic nephroureterectomy
for upper urinary tract urothelial carcinomas (UUT-UCs): results from a large
French multicenter collaborative study. Ann Surg Oncol. 2012;19(1):301-8.
86. Capitanio
U, Shariat SF, Isbarn H, Weizer A, Remzi M, Roscigno M, et al. Comparison of
oncologic outcomes for open and laparoscopic nephroureterectomy: a
multi-institutional analysis of 1249 cases. Eur Urol. 2009;56(1):1-9.
87. O'Brien
T, Ray E, Singh R, Coker B, Beard R. Prevention of bladder tumours after
nephroureterectomy for primary upper urinary tract urothelial carcinoma: a
prospective, multicentre, randomised clinical trial of a single postoperative
intravesical dose of mitomycin C (the ODMIT-C Trial). Eur Urol.
2011;60(4):703-10.
88. Ito
A, Shintaku I, Satoh M, Ioritani N, Aizawa M, Tochigi T, et al. Prospective
randomized phase II trial of a single early intravesical instillation of
pirarubicin (THP) in the prevention of bladder recurrence after
nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma: the THP
Monotherapy Study Group Trial. Journal of clinical oncology : official journal
of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(11):1422-7.
89. Zattoni
F, Incerti E, Colicchia M, Castellucci P, Panareo S, Picchio M, et al.
Comparison between the diagnostic accuracies of 18F-fluorodeoxyglucose positron
emission tomography/computed tomography and conventional imaging in recurrent
urothelial carcinomas: a retrospective, multicenter study. Abdom Radiol (NY).
2018;43(9):2391-9.
90. Zattoni
F, Incerti E, Dal Moro F, Moschini M, Castellucci P, Panareo S, et al.
(18)F-FDG PET/CT and Urothelial Carcinoma: Impact on Management and Prognosis-A
Multicenter Retrospective Study. Cancers (Basel). 2019;11(5).
91. Chen
HW, Tang JY, Chen YC, Wu WJ, Ke HL, Li CC. Intensity modulation radiation
therapy as alternative primary non-surgical treatment of upper tract urothelial
carcinoma. International journal of urology : official journal of the Japanese
Urological Association. 2020;27(3):266-8.
92. Evans
JD, Hansen CC, Tollefson MK, Hallemeier CL. Stereotactic body radiation therapy
for medically inoperable, clinically localized, urothelial carcinoma of the
renal pelvis: A case report. Adv Radiat Oncol. 2018;3(1):57-61.
93. Iwata T, Kimura S, Abufaraj M, Janisch F, Karakiewicz PI, Seebacher V, et al. The role of adjuvant radiotherapy after surgery for upper and lower urinary tract urothelial carcinoma: A systematic review. Urol Oncol. 2019;37(10):659-71.
94. Margulis V, Puligandla M, Trabulsi EJ, Plimack ER, Kessler ER, Matin SF, et al. Phase II Trial of Neoadjuvant Systemic Chemotherapy Followed by Extirpative Surgery in Patients with High Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma. J Urol. 2020;203(4):690-8.
95. Almassi N, Gao T, Lee B, Stein RJ, Haber GP,
Ornstein MC, et al. Impact of
Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Response in Patients With Upper Tract
Urothelial Carcinoma Undergoing Extirpative Surgery. Clin Genitourin Cancer.
2018;16(6):e1237-e42.
96. Birtle
A, Johnson M, Chester J, Jones R, Dolling D, Bryan RT, et al. Adjuvant
chemotherapy in upper tract urothelial carcinoma (the POUT trial): a phase 3,
open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2020;395(10232):1268-77.
97. Seisen
T, Krasnow RE, Bellmunt J, Rouprêt M, Leow JJ, Lipsitz SR, et al. Effectiveness
of Adjuvant Chemotherapy After Radical Nephroureterectomy for Locally Advanced
and/or Positive Regional Lymph Node Upper Tract Urothelial Carcinoma. Journal
of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology. 2017;35(8):852-60.
98. Necchi
A, Lo Vullo S, Mariani L, Moschini M, Hendricksen K, Rink M, et al. Adjuvant
chemotherapy after radical nephroureterectomy does not improve survival in
patients with upper tract urothelial carcinoma: a joint study by the European
Association of Urology-Young Academic Urologists and the Upper Tract Urothelial
Carcinoma Collaboration. BJU Int. 2018;121(2):252-9.
99. Vassilakopoulou
M, de la Motte Rouge T, Colin P, Ouzzane A, Khayat D, Dimopoulos MA, et al.
Outcomes after adjuvant chemotherapy in the treatment of high-risk urothelial
carcinoma of the upper urinary tract (UUT-UC): results from a large multicenter
collaborative study. Cancer. 2011;117(24):5500-8.
100. Kim
DK, Kim JW, Jung HD, Ahn HK, Lee JY, Cho KS. Effects of Adjuvant Chemotherapy
on Locally Advanced Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Systematic Review and
Meta-analysis. Clin Genitourin Cancer. 2019;17(6):e1193-e202.
101. Moschini
M, Shariat SF, Rouprêt M, De Santis M, Bellmunt J, Sternberg CN, et al. Impact
of Primary Tumor Location on Survival from the European Organization for the Research
and Treatment of Cancer Advanced Urothelial Cancer Studies. J Urol.
2018;199(5):1149-57.
102. Kikuchi
E, Miyazaki J, Yuge K, Hagiwara M, Ichioka D, Inoue T, et al. Do metastatic
upper tract urothelial carcinoma and bladder carcinoma have similar clinical
responses to systemic chemotherapy? A Japanese multi-institutional experience.
Jpn J Clin Oncol. 2016;46(2):163-9.
103. Balar
AV, Galsky MD, Rosenberg JE, Powles T, Petrylak DP, Bellmunt J, et al.
Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with
locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm,
multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67-76.
104. Balar
AV, Castellano D, O'Donnell PH, Grivas P, Vuky J, Powles T, et al. First-line
pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and
unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre,
single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology. 2017;18(11):1483-92.
105. Bellmunt
J, de Wit R, Vaughn DJ, Fradet Y, Lee JL, Fong L, et al. Pembrolizumab as
Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. The New England journal
of medicine. 2017;376(11):1015-26.
106. Heers
H, P DEG, Goebell PJ, Matz U, W DES, Edlich B, et al. Vinflunine in the
Treatment of Upper Tract Urothelial Carcinoma - Subgroup Analysis of an
Observational Study. Anticancer Res. 2017;37(11):6437-42.
107. Sharma
P, Retz M, Siefker-Radtke A, Baron A, Necchi A, Bedke J, et al. Nivolumab in
metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a
multicentre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2017;18(3):312-22.
108. Chen B, Zeng ZC, Wang GM, Zhang L, Lin ZM, Sun LA, et al. Radiotherapy may improve overall survival of patients with T3/T4 transitional cell carcinoma of the renal pelvis or ureter and delay bladder tumour relapse. BMC Cancer. 2011;11:297.
109. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, Skoneczna I, De Santis M, Daugaard G, et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;30(10):1107-13.
110. Vaughn DJ, Srinivas S, Stadler WM, Pili R, Petrylak
D, Sternberg CN, et al. Vinflunine
in platinum-pretreated patients with locally advanced or metastatic urothelial
carcinoma: results of a large phase 2 study. Cancer. 2009;115(18):4110-7.
111. Igawa M, Urakami S, Shiina H, Kishi H, Himeno Y, Ishibe T, et al. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced urothelial cancer of the upper urinary tract. Urol Int. 1995;55(2):74-7.